曲安奈德联合点阵激光及乳膏外涂序贯治疗增生性瘢痕患者的近远期疗效观察

张新萍

　　[摘要]目的：探討曲安奈德联合点阵激光及乳膏外涂序贯治疗增生性瘢痕近远期的治疗效果。方法：选取笔者医院2018年5月-2020年5月收治的90例增生性瘢痕患者，根据随机数字表法分成A组、B组、C组，每组30例。A组：采用曲安奈德序贯点阵激光治疗;B组：采用点阵激光联合乳膏外涂治疗;C组：采用曲安奈德联合点阵激光及乳膏外涂序贯治疗。比较三组治疗后3、6个月的临床疗效，分别在患者治疗前及治疗后3、6个月测定瘢痕体积与血红素、黑色素含量，并取瘢痕组织检测转录因子63（Protein63，P63）、角蛋白19（Cytokeratin19，CK19）在其中的强阳性表达率。结果：C组治疗后3个月的总有效率为93.33%，高于A、B组的73.33%，差异有统计学意义（P<0.05），A、B、C组治疗后6个月的总有效率分别为93.33%、96.67%、100.00%，组间比较无统计学意义（P>0.05）。三组治疗后3、6个月，瘢痕体积及血红素、黑色素含量均低于治疗前，且C组治疗后3个月的瘢痕体积、黑色素含量低于A、B组，差异有统计学意义（P<0.05）。三组治疗后3、6个月的P63、CK19强阳性表达率高于治疗前，且C组治疗后3个月两者强阳性表达率高于A、B组，差异有统计学意义（P<0.05）。A、B组患者均未出现不良反应，C组不良反应发生率为6.67%，三组不良反应发生率比较无统计学意义（P>0.05）。结论：曲安奈德联合点阵激光与乳膏外涂序贯治疗能促进增生性瘢痕患者病情的改善，近远期效果均比较理想，不良反应少，安全性高。  　　[关键词]增生性瘢痕;乳膏;点阵激光;曲安奈德;序贯治疗 

[Abstract] Objective: To investigate the short-term and long-term therapeutic effect of triamcinolone acetonide combined with fractional laser and cream external application in the treatment of hypertrophic scar. Methods: 90 patients with hypertrophic scar in our hospital from May 2018 to may 2020 were randomly pided into group A, group B and group C, with 30 cases in each group. Group A: treated with triamcinolone acetonide sequential dot matrix laser; group B: treated with dot matrix laser combined with cream external application; group C: treated with triamcinolone acetonide combined with fractional laser and cream topical sequential treatment. The scar volume and the contents of heme and melanin were measured before treatment and 3 and 6 months after treatment. The strong positive expression rate of transcription factor 63 (p63) and cytokeratin 19 (CK19) in scar tissue was detected. Results: the total effective rate was 93.33% in group C, which was higher than 73.33% in group A and group B. the difference was statistically significant (P < 0.05). The total effective rate of group A, B and C was 93.33%, 96.67% and 100.00% respectively after 6 months of treatment, and there was no significant difference between groups (P > 0.05). After 3 and 6 months of treatment, the scar volume, heme and melanin content of three groups were lower than those before treatment, and the scar volume and melanin content of group C were lower than those of group A and group B after 3 months of treatment, the difference was statistically significant (P < 0.05). The strong positive expression rates of p63 and CK19 in the three groups at 3 and 6 months after treatment were higher than those before treatment, and the strong positive expression rates of p63 and CK19 in group C were higher than those in groups A and B at 3 months after treatment, and the difference was statistically significant (P < 0.05). A. There were no adverse reactions in group B, and the incidence of adverse reactions in group C was 6.67%, and there was no significant difference among the three groups (P > 0.05). Conclusion: triamcinolone acetonide combined with fractional laser and cream topical sequential treatment can improve the condition of patients with hypertrophic scar, the short-term and long-term effects are ideal, with less adverse reactions and high safety.

[Key words] hypertrophic scar; cream; dot matrix laser; triamcinolone acetonide; sequential therapy

瘢痕是在伤口愈合过程中，致胶原合成增加，且合成量超过降解量，引起胶原堆积所致[1]。感染、手术及烧伤等均能引起增生性瘢痕，对局部皮肤美观度影响非常大。增生性瘢痕具有质地硬、局部增厚等特点，其范围不会超过原创伤面积。增生性瘢痕期的主要表现为充血、肿胀，呈紫红、鲜红色，或有增生血管网形成[2]。传统手术方式较多，如：皮片移植、切除缝合等，虽然能使瘢痕外观改善，但操作过程复杂[3]。随着医疗技术的不断进步，临床治疗增生性瘢痕的手段越来越多，包括药物治疗、物理治疗及激光治疗等。目前，激光技术已被广泛用于瘢痕治疗中，但研究发现单独应用时易出现色素沉着、红斑等反应，一旦及时处理，则会诱发感染，降低疗效[4]。鉴于此，本院针对增生性瘢痕患者采用曲安奈德、点阵激光及乳膏外涂序贯治疗，致力于改善患者病情，提高疗效，现将结果报道如下。  　　1  资料和方法  　　1.1 一般资料：纳入笔者医院2014年5月-2017年5月收治的90例增生性瘢痕患者为研究对象，按照随机数字表法分成A、B、C三组，每组30例。研究方案经笔者医院伦理委员会批准，三组基线资料比较无统计学意义（P>0.05）。  　　1.2  纳入和排除标准  　　1.2.1 纳入标准：①年龄≥18岁;②符合蔡景龙[5]编撰的《现代瘢痕学》中的相关标准，结合临床诊断证实;③瘢痕面积不超过15cm?，温哥华瘢痕评分（VSS）>7分;④病程6～12个月;⑤知情同意，且能独立参与研究。  　　1.2.2 排除标准：①妊娠、哺乳期女性;②存在感染倾向;③既往有溃疡病、糖尿病史;④血液系统疾病;⑤严重肝、肾、心、脑、肺等脏器损害;⑥近期有抗凝血剂应用史;⑦近4周内有强光暴晒史;⑧合并皮肤病，如湿疹、白癜风等。  　　1.3 治疗方法：A组：采用曲安奈德（昆明积大制药股份有限公司，国药准字H53021604）序贯点阵激光治疗，取50mg/5ml曲安奈德+4ml 2%利多卡因于基底部注射，使药物进入瘢痕组织，每次注射后间隔3周再接受下一次治疗，当瘢痕厚度<2mm时，采用点阵激光治疗，仪器为美国10 600AL超脉冲CO2点阵激光仪，治疗前对局部进行清洁，剃除体毛，经奥布卡因凝胶进行表面麻醉。观察增生性瘢痕程度，据此选择能量，频率为40Hz，能量为125～150mJ，单点间隔时间为5s，单点照射时间为3s。两次扫描间隔4周，治疗后予以冰敷。其中曲安奈德给药3次，激光治疗2次;B组：采用激光联合乳膏外涂治疗，点阵激光治疗方式与A组相同，点阵激光治疗后涂抹卤米松乳膏（Bright Future Pharmaceuticals Factory，批文HC20150050），每次取適量乳膏均匀涂抹于创面，2次/d，直至点阵激光治疗结束;C组：采用曲安奈德联合点阵激光及乳膏外涂序贯治疗，治疗方式、疗程与上述相同。三组治疗期间均避免碰水、日晒，不使用护肤品，叮嘱患者不能将痂皮撕脱，待其自然脱落。当疼痛明显、渗出较多时入院就诊。  　　1.4 观察指标：①临床疗效：参考蔡景龙[5]编撰的《现代瘢痕学》评估三组治疗后3、6个月的疗效，将疗效分成治愈、显效、有效、无效四个标准。治愈：局部皮肤颜色完全恢复正常，皮损软化，自觉症状彻底消失;显效：皮损消退≥50%，但未达到治愈标准;有效：皮损消退30%～49%，瘢痕状态稳定;无效：未达上述标准。总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总例数×100%;②瘢痕体积及血红素、黑色素含量：分别在治疗前与治疗后3、6个月拍摄皮肤图像，经三维成像软件对图像进行处理，手动圈画瘢痕范围，选Elevations计算瘢痕体积，选Haemoglobin计算血红素含量，选Melanin计算黑色素含量;③转录因子63（Protein63，P63）、角蛋白19（Cytokeratin19，CK19）表达：分别在治疗前及治疗3、6个月取瘢痕组织标本，经固定、脱水、包埋、切片处理，厚5μm。采用免疫组化染色法测定P63、CK19在瘢痕组织中的表达量，当P63、CK19内着色呈棕黄色时视为阳性表达，选择5个高倍镜视野明确阳性细胞计数，采用半定量分级法对强阳性表达率进行计算。阳性细胞占比低于5%时为阴性，5%～25%为弱阳性，26%～50%为中等阳性，高于50%为强阳性;④不良反应：记录患者的不良反应发生率。  　　1.5 统计学方法：采用SPSS 20.0统计软件分析三组临床资料，计数资料用（%）表示，采用χ2检验，计量资料用（x?±s）表示，重复测量数据采用重复测量方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。  　　2  结果  　　2.1 三组近远期疗效比较：A、B、C组治疗后3个月的总有效率分别为73.33%、73.33%、93.33%，其中C组总有效率高于A、B组，差异有统计学意义（P<0.05），三组治疗后6个月的总有效率比较无统计学意义（P>0.05）。  　　2.2 三组治疗前后瘢痕体积及血红素、黑色素含量比较：治疗前，三组瘢痕体积及血红素、黑色素含量比较无统计学意义（P>0.05），治疗后3、6个月，三组各指标均低于治疗前，且C组治疗后3个月的瘢痕体积、黑色素含量低于A、B组，差异有统计学意义（P<0.05）。  　　2.3 三组治疗前后瘢痕组织内CK19、P63的强阳性表达率比较：治疗前，三组瘢痕组织内CK19、P63强阳性表达率比较无统计学意义（P>0.05），治疗后3、6个月，三组CK19、P63的强阳性表达率高于治疗前，且C组治疗后3个月的强阳性表达率高于A、B组，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.4 三组不良反应发生率比较：治疗后，A、B组均无患者出现不良反应，C组有1例发生轻度皮肤萎缩，1例发生过敏反应，不良反应发生率为6.67%，三组不良反应发生率比较无统计学意义（χ2=4.091，P=0.129）。  　　3  讨论  　　增生性瘢痕的形成主要与成纤维细胞增殖紊乱、凋亡等相关，此外，瘢痕形成还与内分泌、皮肤色素等相关[6-7]。目前，激光治疗以操作方便、副作用少等优势在瘢痕治疗中被应用，且取得了初步成效。1978年，激光首次被用于增生性瘢痕治疗中，目的在于对瘢痕进行烧灼，产生气化效应，促使瘢痕去除，但复发率超过90%[8]。随着医疗技术的发展，点阵激光在瘢痕治疗中被应用，取得了较显著的效果。点阵激光以水为靶点，利用热效应促进胶原重塑与合成，从而修复瘢痕部位[9]，然而激光治疗后容易形成色素沉着，也会影响皮肤美观度。因此，临床需寻求更好的方案对增生性瘢痕患者进行干预。  　　本研究针对增生性瘢痕患者制定了三种治疗方案，结果显示三组治疗后瘢痕体积及血红素、黑色素含量均下降，表明三种方案均能取得一定疗效，其中C组治疗后3个月的瘢痕体积与黑色素含量均低于A、B组，表明C组方案的效果更显著。C组采用曲安奈德联合点阵激光与卤米松乳膏序贯治疗，姜涛等[10]研究提示曲安奈德是临床比较常用的糖皮质激素，它能减少胶原合成，并促进成纤维细胞分泌胶原酶，从而促进胶原降解。此外，曲安奈德对多种炎症因子有抑制作用，有利于减轻局部红肿、疼痛等症状[11]。Ren等[12]发现曲安奈德皮下注射后，能显著缓解疼痛，并促进局部皮肤功能修复。宗宪磊等[13]针对瘢痕疙瘩患者采用曲安奈德治疗后，患者总有效率高达94.00%，也证实该药在瘢痕组织治疗中适用。卤米松乳膏具有抗过敏、抗炎作用，且能改善微循环，局部给药可抑制白细胞聚集于炎症处，减轻炎症反应，调节免疫，促进瘢痕萎缩[14]。因此，采用曲安奈德联合点阵激光与卤米松乳膏序贯治疗能进一步改善增生性瘢痕症状，减少色素沉着，减轻瘢痕体积。本研究发现三组治疗后血红素含量无明显变化，这可能是因选取样本量少所致。  　　表皮干细胞能反映创面修复情况，P63、CK19对维持表皮干细胞生存有重要作用，两者均为表皮干细胞特异性标志物。本研究发现三组治疗前无患者存在P63、CK19强阳性表达，表明瘢痕组织中表皮干细胞数量非常少。经治疗后，三组P63、CK19阳性率表达率显著增高，提示瘢痕组织中表皮干细胞增加，能促进创面愈合。其中C组治疗后3个月两者强阳性表达率高于A、B组，提示C组方案效果最佳。有研究指出曲安奈德、卤米松软膏均能促进瘢痕组织修复，有利于干细胞增殖上皮化[15-16]。本研究将两者联合用于增生性瘢痕治疗中，能增强药物疗效，进一步达到治疗目的。因此，C组方案能提高瘢痕组织内CK19、P63的强阳性表达率。  　　通过观察三组不良反应发生率，发现组间比较未见显著性差异，提示C组治疗方案不会增加不良反应的风险。笔者经过上述研究对C组治疗方案的疗效总结如下：①能促进胶原重建，改善瘢痕高度、硬度，促进瘢痕萎缩，改善色素沉着;②能促进瘢痕组织中表皮干细胞增殖，上调P63、CK19强阳性表达率，为创面愈合提供良好条件。  　　综上，曲安奈德联合点阵激光与卤米松乳膏序贯治疗的近远期效果均显著，治疗安全性高。此外，本研究也存在局限性，如纳入样本量少，未来将扩大样本量对该方案的疗效进一步证实。  　　[参考文献]  　　[1]闫艺之，姜佳霖，张国林，等.瘢痕疙瘩的临床治疗最新探索[J].中国美容医学，2016，25（6）：34-37.  　　[2]周游，王婷，于尔特.增生性瘢痕形成的病理机制和当代治疗现状[J].解剖科学进展，2016，22（4）：432-435.  　　[3]郑庆桂，程代薇，彭德飞.手部瘢痕功能重建手术与康复治疗[J].重庆医学，2016， 45（10）：1391-1393.  　　[4]杨少蝶，叶庭路，马刚.点阵激光在瘢痕防治中的应用进展[J].国际皮肤性病学杂志，2016，42（1）：40-42.  　　[5]蔡景龙.现代瘢痕学[M].北京：人民卫生出版社，2008：333.  　　[6]Tejiram S，Zhang J，Travis TE，et al.Compression therapy affects collagen type balance in hypertrophic scar[J].J Surg Res，2016，201（2）：299-305.  　　[7]Finnerty CC，Jeschke MG，Branski LK，et al.Hypertrophic scarring：the greatest unmet challenge following burn injury[J].Lancet，2016，388（10052）：1427-1436.  　　[8]Poetschke J，Dornseifer U，Clementoni MT，et al.Ultrapulsed fractional ablative carbon dioxide laser treatment of hypertrophic burn scars：evaluation of an in-patient controlled，standardized treatment approach[J].Laser Med Sci，2017， 32（602）：1-10.  　　[9]Azzam OA，Bassiouny DA，El-Hawary MS，et al.Treatment of hypertrophic scars and keloids by fractional carbon dioxide laser：a clinical，histological，and immunohistochemical study[J].Laser Med Sci，2016，31（1）：9-18.  　　[10]姜涛，张林霞，王雨，等.曲安奈德联合γ干扰素在临床瘢痕疙瘩治疗中应用[J].徐州医学院学报，2016，36（8）：507-508.  　　[11]吴泽勇，王绥江，黄海华，等.手术切除联合不同浓度曲安奈德注射治疗耳廓瘢痕疙瘩的临床观察[J].山东医药，2016，56（17）：94-95.  　　[12]Ren YM，Zhou XH，Wei ZJ，et al.Efficacy and safety of triamcinolone acetonide alone and in combination with 5?fluorouracil for treating hypertrophic scars and keloids：a systematic review and meta analysis[J].Int Wound J，2016，14（3）：480-487.  　　[13]宗憲磊，宋国栋，都乐，等.曲安奈德联合得宝松注射治疗瘢痕疙瘩的效果[J].中国医药导报，2016，13（6）：157-160.  　　[14]李雅琴，杨帆，刘孝兵.卤米松乳膏联合青鹏软膏治疗局限性湿疹的近远期疗效分析[J]. 药物评价研究，2016，39（2）：286-288.  　　[15]王万伟.润燥止痒胶囊联合卤米松治疗原发性皮肤淀粉样变病68例疗效观察[J].中国皮肤性病学杂志，2017，31（9）：1054-1056.  　　[16]郭敏，刘宏，季可非，等.曲安奈德局部给药制剂的研究进展[J].中国药师，2016， 19（3）：559-562.