HP参与的肠型胃腺癌机制及K-ras，p53通路改变在药物研发的价值

周慧芸

摘要：由于胃癌早期病变难察觉，进展期难治疗，胃癌的发病率和死亡率在中国甚至全球范围都很高。本文从描述性研究开始，就胃癌在中国的发病现况进行综述，继而简述胃癌中高发的肠型胃腺癌癌前病变、部分原癌基因和抑癌基因改变的发病机理，以及目前明确的HP在其中作用的分子机制。并基于机理中重要的K-ras基因突变，对外周血PCR扩增检测K-ras和p53基因突变的诊断、预后方法，以及阻断Kas下游通路的AZD6244靶向新药现况进行描述。

关键词：胃癌，肠型胃腺癌，K-ras，突变，HP

1胃癌罹患现况

中国是胃癌大国，其病发率位居恶性肿瘤第二^[1]。流行病学研究表明，胃癌的发生、死亡或存活和年龄、城乡、地域、性别有关。此外，我国长期食用腌制烟熏类食品、烟草与酒精、幽门螺旋杆菌（HP）感染、早期胃部疾病及手术、家族病史、情绪等都是胃癌发生不可忽略的因素。统计学表明，胃癌病发模型与对数曲线相关系数高，似乎按出生队列逐年下降。但近年来这一趋势被打断，愈来愈趋于年轻化。

另外，虽然胃癌的罹患风险似乎和经济状况有关，但其发生是一个多因素相互作用，经历多进程逐渐演变的过程。而HP的介入似乎起推动作用。文献表明，血检HP的阳性率与胃癌发病率强关联，且革除HP可降低胃癌罹患风险，现被已视为胃腺癌主要致病因素之一。鉴于胃腺癌是胃癌的主体构成，以下将对胃腺癌的发生及HP在其中的作用机制进行着重论述。

2 HP参与的胃腺癌发病机理

胃腺癌可分为肠型（G-INT）和弥漫型（G-DIF）。在形态学中，G-INT和G-DIF区别在于细胞间黏附分子。正常细胞中E-钙黏着蛋白（E-cadherin）是保持有序布列的胞间连接。在且仅在G-DIF中，编码E-cadherin的基因CDH1可因启动子甲基化异常而转录沉默，表现为癌肿细胞因缺乏黏附分子而彼此分离，并侵犯邻近组织。另有研究显示，HP释放的CagA因子可诱导E-cadherin裂解。故认为E-cadherin缺失使G-DIF从G-INT中分离出来。

G-DIF的病发机理较简单，本文不过多赘述。G-INT的发病机理尚未明确，现认为其遵循多环节病发进程。而HP则经由其携带的CagA、vacAs1、CagE等毒力因子，介入胃癌发生的各个进程^[7]。

2.1 HP与癌前病变级联反应

HP感染与胃癌发生并非必然相关，从机体层面看，癌症发生往往要经过漫长的序列连贯的癌前病变阶段。具体为：慢性活动性非萎缩性胃炎、多灶性萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生、浸润癌^[6]。在此期间，病变也可短暂退化到进程较低阶段。目前，HP启动胃癌的机制尚未阐明完备，但有研究表明，HP菌株的祖先起源不同，呈现出HP菌株表达CagA能力各异，而这与一特定基序（AATAAGATA）有关。从非裔人群分离的HP菌株组织病理学病变较轻，对胃黏膜细胞DNA损伤较小，故可能解释了“非洲人之谜”（HP感染高，胃癌率低）。而欧洲裔分离的菌株常见此特定基序，可表达高水平CagA蛋白。

2.2原癌基因（proto-oncogene，PO）和抑癌基因（PTEN）

从细胞层面看，癌细胞的演变是PO或PTEN突变，进而导致其表达活跃或转录沉默的结果。但随着病理进程的发展，是否伴有变异基因的逐步积累，即基因变异的序贯积累观念正受到质疑。有文献描述，某些癌前病变的突变因子可能在更高级病变中消失。现认为：肿瘤细胞的侵袭是一个动态的过程，首先会出现短暂去分化，即上皮-间质转变，进而侵袭，此后侵袭性肿瘤细胞再发生间质-上皮分化。

有实验表明，G-INT胃癌细胞中有多数抑癌基因发生变化，包括TP53、TP73、APC、TFF等。同时在原癌基因中发现K-mas、c-met等基因存在过度表达，但目前还没有实验证明其是否仅出现于特定的癌变阶段。以下将重点对p53（TP53）、抑癌基因突变，以及基于K-ras原癌基因异常的药物开发进行简述。

2.2.1 P53

G-INT的去分化、侵袭、再分化的动态过程，被认为是通过G-INT癌肿的微环境调节的。有人推测，P53似乎是微环境调节中的关键分子。P53作为细胞周期的调节因子，在BE病毒相关的胃癌中，可被EBNA病毒蛋白抑制，病变细胞在受HP损伤后凋亡的能力被削弱，而EBV基因在宿主细胞中的长期存在并复制，利于向癌细胞转化。

2.2.2 K-ras

有报道，在肠上皮化生到浸润癌的癌前病变阶段均发现K-ras突变。说明它可能参与了更早期的癌变进程^[16]。另外，强毒力HP产生的CagA，可调节编码干细胞生长因子受体c-met的信号通路，进而影响癌变。

3外周血诊断和K-ras相关药物开发

P53基因丢失或突变，可导致细胞周期调节失控，突变细胞获得不死性^[21]。K-ras基因原与细胞增殖、分化和血管新生密切相关，基因突变后将导致细胞恶性增殖，癌肿长大，并可在外周血液中被检测。因其在血中循环数量少，常规检测法较为困难，故通过分子生物学PCR技术扩增血样有核细胞，并检测其K-ras和p53基因突变情况，进而为肿瘤基因诊断、治疗及预后提供重要参考价值。

值得注意的是，K-ras基因是众多信号通路的中心枢---纽。且有报道表明，K-ras突变具有普遍性，故以K-ras突变为靶点进行药物开发可能相当具有前瞻性。文献表明，目前潜力较大是抑制ras下游信号通路中的某些靶点，如MEK抑制剂（AZD6244）。以下对其进行简述。

Ras信号通路中，Ras-Raf-MEK-ERK作用于细胞膜核的信号通报。而AZD6244可高效、高选择、非竞争性地结合MEK1/2^[20]，进而使该通路被抑制甚至阻断，细胞阻滞于G1期，并发生凋亡。有报道称，其临床Ⅲ期正在不断推进^[20]。另外，研究K-ras的靶向治疗已有几十年，但药物疗效欠佳，故认为可考虑多靶点、协同作用等提高期望。

4 总结

胃癌的发生是内因（早前胃部疾病、基因、情绪）和外因（饮食、烟酒、HP感染）共同作用的多步骤过程，其中癌前病变及HP的参与不可忽视，应及早就医就诊。而面对早期癌症难以检测，极易误判为良性肿瘤的现状，以K-ras和p53作为检测关键，对外周血PCR扩增的检测方式，在胃癌初期诊断、医治及预后中有重要价值。近年来，针对Ras信号通路的靶向治疗中，推进至Ⅲ期临床的MEK抑制剂（如AZD6244）潜力较大，并希望通过多靶点、协同作用的药物联用提高胃癌疗效。

相信随着对胃癌癌肿本质的不断深入研究和K-ras等突变靶点的药物设计，人们对攻克癌症不断进步，终会为世界胃癌患者带来福音。

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