盐酸达卡他韦合成工艺改进

魏俊杰

【摘要】目的：合成抗丙肝新药达卡他韦。方法：以联苯和溴乙酰溴为起始原料经过傅克反应、亲核取代反应、缩合环化反应、经过酸性条件下脱出Boc保护基、脱水缩合，最后成二盐酸盐得到药用晶型，通过六步反应合成盐酸达卡他韦。结果总收率36.3%。结论：该方法原料易得，收率高，成本低，步骤少，操作简单易行，适合工业放大。

【关键词】达卡他韦；合成；改进

达卡他韦( (daclatasvir))的化学名为：N,N'-[[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基 [(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸 C,C'-二甲酯

英文名：N,N'-[[1,1'-Biphenyl]-4,4'-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]biscarbamic acid C,C'-dimethyl ester

盐酸达卡他韦是一种具有高选择性的抑制丙型肝炎病毒(HCV)的NS5A抑制剂，与Sofosbuvir联用可用于所有1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治疗药物，于2014年8月31日在德国上市，2014年9月3日在日本上市，2014年9月30日在欧盟上市。该药品服用方式为口服60mg每天1次，有或无食物与索菲布韦联用，治疗时间为12 周。

本论文所述工艺对盐酸达卡他韦的合成工艺进行了优化，得到的最终成品的外观为白色固体，干失NMT1.0%，灼烧残渣NMT0.20%，重金属NMT15ppm,单个杂质小于0.10%,总杂质小于1.0%，外标含量97-101%。六步反应总摩尔收率为36.3%，总质量收率为191%，同文献相比^]，我们使用了价格便宜的联苯作为起始原料，减少了反应的步骤，提高了各步反应收率，大大降低了生成成本，优化了后处理的操作，缩减了整个工艺流程，得到的产品质量稳定，易工业化放大生产。

1实验部分

1.1反应机理

1.2试剂和仪器

试剂：联苯(含量>99%，江苏苏化集团张家港有限公司)，溴乙酰溴（分析纯， damas-beta），N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(纯度>99%，常州市华人化工有限公司)，Moc-L-缬氨酸(含量>98%，常州市华人化工有限公司)，无水三氯化铝(分析纯，上海凌峰)，三乙胺(分析纯，上海国药)，乙酸铵(分析纯，上海国药)，N,N-碳酰二咪唑(分析纯，上海国药)，二氯甲烷(工业级，上海沃化)，乙腈(工业级，上海沃化)，甲苯(工业级，上海沃化)，甲醇(工业级，上海沃化)，浓盐酸(分析纯，上海国药)。

仪器：HD2015W电动搅拌机，DF-101S集热式恒温热磁力搅拌器， Agilent100色谱仪，柱：C20,4.6mmX25mm,直径5um;。

1.3试验方法

1.3.1化合物1的制备

向2L的四口反应瓶中加入720克二氯甲烷，150克无水三氯化铝，降温至-5度以下快速搅拌；滴入265克溴乙酰溴，20分钟内滴加完；滴加联苯的二氯甲烷溶液(80克联苯溶于100克二氯甲烷中)，保持内温小于10度，10分钟至30分钟滴加完；升温搅拌，维持20度左右搅拌反应4小时，通过TLC板层看联苯基本反应完全。降温至0至10度，缓慢滴加2%的盐酸水溶液800克，滴加过程中保持内温小于25度，滴加结束后，水相pH在2-4,继续搅拌2小时；抽滤，滤饼用90克水淋洗一次，滤饼加入540克水，在室温下搅拌1小时，抽滤，滤饼用水淋洗两次，每次用水90克，滤饼置于60度真空烘箱烘干，得163克淡黄色固体，HPLC纯度97%以上，重量收率205%，摩尔收率80%。

1.3.2化合物2的制备

向2L的四口反应瓶中加入160克的N-叔丁氧基羰基-L脯氨酸和1.1千克的乙腈；在惰性气体保护下，15~20度搅拌，滴入95克三乙胺，15分钟内滴加完，保持温度低于20度搅拌10-30分钟；然后一次性加入135克的化合物1,加完后升温至20~40度搅拌4小时，通过TLC板层看化合物1反应完全。将反应液在35度下减压浓缩除去乙腈，加入500克二氯甲烷室温下搅拌，加200g水洗两次，合并水相后，加100克二氯甲烷反萃水相一次，合并有机相，40度下减压浓干，加入100克甲苯在50度减压带干一次，水分低于0.5%，得到约270g淡黄色油状物，HPLC纯度95%以上，可以直接用于下一步反应。

1.3.3化合物3的制备

向2L的四口反应瓶中，加入上步化合物2浓缩物270克、加入1.5千克甲苯和450克的乙酸铵，利用分水器，进行回流分水搅拌15~20小时，通过TLC看化合物2反应完全。降温至60-70度，静置分层；上层为产品层，而下层乙酸铵相加入400克水，降温至20-30度搅拌，加入300克甲苯搅拌10分钟，静置分液；水相再用300g甲苯反萃一次；合并所有的有机相，在65℃减压浓缩除甲苯，加入800g甲醇在60-70℃搅拌搅拌1至2小时，然后降温至室温搅拌1~2小时，冰水浴搅拌0.5小时，抽滤，滤饼用甲醇淋洗2次，每次用80g甲醇，滤饼60度真空烘干，得淡黄色固体150克,HPLC纯度99%以上，两步反应重量收率111%，摩尔收率70%。

1.3.4化合物4的制备

向2L的四口反应瓶中加入140克化合物3和1.6千克甲醇，室温20-30度搅拌，滴加240g的浓盐酸，内温上升5度左右，20分钟左右滴加完；然后保温搅拌1小时后，再升温至50度左右搅拌10小时，通过TLC看化合物3反应完全，缓慢降温至20~25度搅拌5小时，再降温至0~5度搅拌1小时，抽滤，滤饼用50克甲醇淋洗一次，滤饼60度真空烘干，得114克灰白色固体，HPLC纯度99%以上，重量收率81.9%，摩尔收率90%左右。

1.3.5达卡他韦的制备

向2升的四口反应瓶中加入58克的Moc-L-缬氨酸，48克HOBt和300克二氯甲烷，降温至15~20度搅拌；准备另一500毫升反应瓶中称取70g的DCC溶解到200克二氯甲烷中，然后通过恒压滴液漏斗滴入2升反应瓶中， 30min内滴加完，保持内温25~30度，继续搅拌0.5~1.5小时；然后一次性加入80克的化合物4,降温至0~5度；滴加57g的三乙胺，30分钟滴加，缓慢升温，1~2小时升温至15~20度，保持此温度下搅拌12~14小时；通过TLC看化合物4反应完全，加入200克13%的氯化钠水溶液搅拌分层，有机相分别用200克的3%的稀盐酸溶液洗涤2次，每次搅拌20~25分钟，保持内温20~30度，静置分层，水相pH为2~3；水相降温至20~30度，加入500克的二氯甲烷，搅拌下滴加2%的NaOH水溶液500克，滴加时间为0.5~1小时，保持内温20~30度，搅拌20~30min，水相pH>12，分层；有机相中再加入200克的水洗涤一次，搅拌10~15min，分出有机相，有机相浓缩干得淡黄色固体83克，HPLC纯度99%以上，可以直接成盐，重量收率103.8%，摩尔收率80%左右。

1.3.6盐酸达卡他韦的制备

向1L的四口反应瓶中加入80g的a-8和500克的乙醇加热至50-60度，滴加190克的1.25M的HCl-乙醇溶液，10分钟内加完，滴加后加入少量晶种，1~2min有固体析出，保持55度搅拌10小时；降温至10度搅拌22小时，过滤，滤饼用20克乙醇淋洗一次，滤饼60度真空烘干，得到79克的白色固体，HPLC纯度99%以上，重量收率99%，摩尔收率90%。

2结果与讨论

达卡他韦的合成主要有以下三种合成路线，都是针对化合物3的合成，后面的反应基本都是相近的路线：(1)以4-溴苯乙酮为起始原料，经亲核取代反应、缩合环化反应、与联硼酸频哪醇酯在四三苯基膦钯催化下发生加成反应，再与缩合环化反应的产物发生加成反应生成化合物3，最后经过酸性条件下脱出Boc保护基、脱水缩合得到达卡他韦；(2)以 4,4-二乙酰基联苯为原料经过与液溴发生溴化反应、再经过氨化、亲核取代反应、缩合环化反应生成化合物3、再经过酸性条件下脱出Boc保护基、脱水缩合得到达卡他韦；(3) 以 4,4-二乙酰基联苯为原料经过与液溴发生溴化反应、再经过亲核取代反应、缩合环化反应生成化合物3、再经过酸性条件下脱出Boc保护基、脱水缩合得到达卡他韦。我们对路线(3)进行了优化改进，通过以廉价的联苯替代价格高的4,4-二乙酰基联苯，通过傅克反应直接得到化合物2，此路线原料易得，综合成本较低，适合工业化生产。

3结论

通过改进反应工艺，以联苯和溴乙酰溴为起始原料经过傅克反应、亲核取代反应、缩合环化反应、经过酸性条件下脱出Boc保护基、脱水缩合，最后成二盐酸盐得到药用晶型，通过六步反应合成盐酸达卡他韦。对于缩合环化反应，确定了回流分水可以显著提高收率，使得整个工艺总收率达到36.3%。该方法原料易得，合成工艺简单，产率高，条件温和，成本低，步骤少，降低了污染，对环境友好，具有工业化价值。

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