肠道微生物与情绪的关系

江嘉琪 1 何奕明 2

1. 复旦附中青浦分校 上海 200000

2. 2.上海复兴高级中学 上海 200000

摘要：

近年来关于肠道菌群和脑神经之间的联系成为热门研究。人体肠道中至少存在千余种细菌，目前研究已证实肠道菌群的数量、丰度与宿主的情绪有着紧密的联系。许多人经由患者粪便采集，小鼠模型等多种研究方法表明，肠道菌群通过免疫系统、神经内分泌系统影响到脑的生理运转和病理发作。而利用中医药、肠道细菌移植、益生菌调节等方法的研究尚且处于初级阶段，仍有问题尚待解决。本文就肠道菌群与情绪的双向影响的途径做一综述，以深入了解肠道菌群对情绪产生影响的机制，利用肠道菌群为该类疾病的防治提供建议。

关键词：肠道菌群，情绪，肠-脑轴，心理疾病，临床治疗

引言

肠道组成人体三分之二的免疫系统，同时具备产生激素消化吸收的作用，可谓是人体十分重要的一个器官。肠道是富含微生物的场所，数量约为10¹⁴个，为人体细胞数的近10倍之多。随着时代的发展和变迁，情绪问题在世界各地都越发恶化加剧，已然成为了一个不容忽视的疾病。现代普遍快节奏的生活给人类带来焦虑、急躁等多种情绪及心理疾病。绝大部分人不知道的是，肠道微生物作为参与机体运转的重要部分之一，与情绪有着密不可分的关系。肠道菌群影响着心理特征，同时情绪调节也与肠道菌群结构有所关联^[6]。

1. 肠道微生物与人体的关系

在人类的肠道中生活着大量的微生物，它是人体最重要的细菌存储器官，其上包含15000-36000种微生物，总量高达10¹⁴个，其DNA组总含量可达人体DNA总量的150倍。这些微生物大多与我们有着共生互利的关系，肠道细菌的多样性也是随着宿主生存不断进化的，历经了漫长岁月才形成了现在与人体之间达成平衡共处的复杂关系。为了维持人体内这种复杂的平衡共处关系，菌群数量或是种类都处于一定的平衡状态,这称之为稳态。这对于我们人体健康运行至关重要。

从出生开始，微生物就在通过各种途径进入我们的身体并最终在肠道定居。肠道微生物生活在肠粘膜里，与免疫系统一直互动影响，并通过炎症反应、免疫反应等参与全身的新陈代谢、神经传导、心血管功能甚至人类行为。更为重要的是,改善肠道微生物丰度等，调节肠道传递向迷走神经的信号，反馈给大脑，建立肠-脑轴通路的这种中枢神经双向调节系统,从而对全身的代谢和精神行为产生影响。现在越来越多的证据均表明微生物群通过与肠-脑轴的相互作用，参与着维护人类健康和影响生理病理等多个方面。

肠道菌群是随着我们年龄的增长而不断改变形成的。胎儿在子宫内被羊水包裹，这时胎儿的肠道是无菌的，当新生儿降生的那一刻肠道菌瞬时获得。在新生儿时期，通过阴道分娩的胎儿暴露于阴道乳酸菌属中，故乳酸菌属开始定植于胎儿肠道内，成为优势菌群。而剖妇产分娩的新生儿，则因进食食物的不同其肠道菌群亦有不同的变化。由于食物及生理环境的改变，厚壁菌及拟杆菌属成为儿童的优势菌群。青少年则以双歧菌及梭状芽胞菌属为主。

在肠道菌群中，存在多种益生菌协助维持机体的微生态平衡，并发挥着有益作用。稳定的微生物群是健康的标志，而菌群失调，它们会影响到人体的消化、免疫、神经、内分泌等多个系统的调节，对宿主的身心健康起到至关重要作用。然而若是遇到较强力的内外因素改变，肠道微生物的稳定状态就会被破坏，例如服用抗生素后肠道环境需要时间来恢复稳定状态。这时往往会引起人体的生理反应。人类微生物组计划揭示了肠道微生物对人体至关重要的作用，目前研究认为健康人肠道微生物参与调节许多生理功能，包括维生素和氨基酸的合成，影响胆汁酸的生物转化，提高矿物质的生物利用度，形成肠道屏障等。一个人的肠道菌群就是一个生态系统，不同类型的细菌负责不同的作用，肠道菌群的多样性越高，显示其微生态越稳定。而当处于某些疾病状态时，肠道菌群的多样性会出现明显下降。最近这几年有研究显示，肠道菌群失调与肿瘤、抑郁症、代谢综合征、阿尔兹海默症等多种疾病的发生和治疗效果有关。

2. 前人研究方法分析与探究

据胡洁、肖一慧、孙丽等（2020）所做实验，在两组患者入院1d内进行Beck抑郁自评量表检测Beck数、ACE指数，记录评分。BDI评分标准如下：BDI中文版量表，总共21个项目，总分50分，无抑郁：0～4分； 轻度抑郁：5～13分；中度抑郁：14～20分；重度抑郁：≥21分。然而通用的贝克抑郁自评量表中，共含有21项，总得分63分，无抑郁的评分为<＝9分，与实验中所采用的无抑郁组0～4分这一档的标准存在较大差异。实验降低了轻度抑郁的分数下限，导致抑郁的评判标准被降低，可能存在以轻度抑郁患者的统计数量增多。胡洁（2020）等采集医院收治患者的粪便样本作为实验样本：在入院一天之内收集并于-80℃冰柜冷冻放置，从中提取细菌的基因组DNA并于-20℃冰柜冷冻放置。蒋海寅（2015）在研究中所使用的样本来源于釆集所每一位收治患者的新鲜粪便，尽快用冰盒装好密封后转运至实验室分装：称取100mg粪便样本后将其放入经过灭菌的2mL离心管中3份，并按加样的先后顺序进行编号，其中2份将被用于基因组提取效率的比较试验及测序，剩余1份作为备用组，将剩余的所有样品保存于-80℃冰箱中以便后期有再度使用的可能。以上所有操作均在采集样品后15min之内完成操作。此外，还有武月霞（2019）也在研究中采用了患者的粪便样本。以上二者不约而同采用了医院所收治的临床患者的粪便作为实验样本来源，可以最为直接的反映患有该类疾病的患者的真实情况，且排除了以小鼠，果蝇等动物模型作为实验材料所带来的不同物种之间的差异所导致的实验结果不够准确的问题。但胡洁（2020）所采用湖北华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心所收治的2016年2月至2019年2月我院收治98例乳腺癌患者作为样本，在时间、地点的跨度上较为狭窄，在数量上也有所不足，可能存在偏差。提取样本中细菌的基因组并通过PCR进行扩增后测序。该研究分别从菌门、菌纲、菌目、菌科及菌属等5个大类检测肠道微生物。经Pearson相关性分析，乳杆菌属与BDI评分呈负相关性；拟杆菌目、克雷伯菌属与BDI评分呈正相关性。见表 1。在蒋海寅（2015）的研究中发现的抑郁症患者的肠道中存在改变的特定肠道菌属，但是当宿主的抑郁症缓解时，这些特异性肠道菌属是否会重新回归正常状态仍未知。通过对分析结果的观察可以得出，抗抑郁药物应答对抑郁症患者肠道菌群的重建存在着一定程度上的作用。

表1 肠道微生物分布与抑郁情绪的相关性
	r 值	P 值
拟杆菌目	0． 912	＜ 0． 001
肠杆菌科	0． 217	0． 060
普氏菌属	0． 197	0． 412
克雷伯菌属	0． 827	＜ 0． 001
链球菌属	0． 224	0． 074
埃格特菌属	0． 229	0． 070
乳杆菌属	0． 825	＜ 0． 001
拟杆菌属	0． 235	0． 076

胡 洁，肖一慧，孙 丽等.乳腺癌患者肠道微生物分布构成及其与抑郁情绪的相关性［A］.DOI:10．3969/j．issn．1672－2159．2020．07．017

3.肠道微生物与情绪之间作用的原理

近年来，许多科学研究者们正致力于探索肠道微生物与情绪之间的关系，他们无疑为研究其原理和机制起出了巨大的推进作用，而我们也正在向答案逐步靠近。美国哥伦比亚大学的Michael Gerson在《科学美国人》上的发文中谈到，控制人类及某些哺乳动物的情感，使人感到情绪愉快的大多激素，如五羟色胺、多巴胺等，多达95%都是在肠道里面合成的。因而他强调，情绪在很大程度上受肠道微生物的影响。加拿大麦克马斯特大学的Jane Forst进行了小鼠的“十字迷宫”实验，他发现无菌小鼠普遍在风险区域停留的时间比体内有大量微生物的小鼠要增长许多，并且无菌小鼠的大脑中的的BDNF蛋白编码分子出现了变化，这说明无菌小鼠的应激激素水平相对较高，而焦虑水平较低，由此得出了肠道微生物能够干预和影响大脑不良情绪的结论。国内外的许多学者正尝试着通过建立动物模型或进行一系列指标测试的方法来证实肠道菌群与大脑的双向作用关系。有研究表明肠道菌群能够借助神经递质、代谢产物、免疫信号和基因表达等途径来干扰机体的神经系统，内分泌系统及免疫系统功能从而调节机体情绪。肠道中有害菌的比例增高、菌群出现易位、肠上皮改变、肠黏膜通透性增加及神经内分泌免疫功能受损，会引起炎症因子、单胺神经递质以及其受体、HPA轴功能等障碍，从而导致机体出现不良情绪。其中Maes等人在1995年发现，抑郁症患者血浆中的蛋白情况常显示出机体处于炎症状态，他于1999年首次提出了抑郁症炎症反应学说，认为肠道菌群紊乱会导致神经系统失调，从而影响中枢系统功能；LevineJ等人经过研究发现，添加过金双歧活菌制剂的肠内早期的营养会导致抑郁小鼠血清中的反应蛋白水平普遍下降，从而证明肠道菌群失调所生成的有害物质会激活免疫系统，使机体炎症反应更加明显，从而引发不良情绪；罗佳等人在对肠道菌群对情绪影响的研究中发现，肠道菌群紊乱的小鼠模型的结肠普遍会出现炎症反应，其血液中的促炎因子浓度升高，从而产生负面情绪；RheeSH等人发现在肠道的最表层很有一种信息转换细胞，名为肠嗜铬细胞，其能够表达多种受体,受到刺激后通过将信息传递给黏膜细胞及神经末梢，经过肠迷走神经最终传递到中枢神经，从而引起情绪变化；Gareau等人经过研究发现，肠道菌群的改变将会造成实验机体情绪的明显变化，实验中抗生素灌胃的小鼠在明暗箱测试中的探索行为普遍增加、而穿梭潜伏期则缩短，提高了海马和杏仁核中的BDNF水平,因此不良情绪得以被改善。同时，肠道菌群中的一部分特定菌属能够产生如5-HT、NE等多种不同的单胺神经递质，经过最终肠神经等传到中枢神经系统，从而导致不良情绪产生，同时情绪也会在应激条件下反过来引起肠道菌群的失调紊乱。自70年代以来，有研究发现抑郁症患者的大脑边缘系统与下丘脑之间信息传递障碍，HPA轴功能失调，抗抑郁药能够通过改善HPA轴功能从而减轻症状。Sudo等人以动物实验为模型发现肠道菌群中组成的缺失会致使HPA轴的活性增强、BDNF的水平降低、肠道的通透性增加，从而肠道菌群通过免疫系统及肠神经系统最终影响中枢神经系统。2004年的一个针对肠道微生物与HPA轴关系的研究发现，束缚应激的无菌小鼠体内的血皮质醇和促肾上腺皮质激素水平出现明显升高；Foster等人给小鼠进行了益生菌处理，得出肠道菌群的紊乱会导致HPA轴功能的失调，即因大脑与下丘脑之间的信息传递受到障碍从而产生不良情绪，同时HPA轴中有一种为BDNF的神经营养因子；Greenwood等人发现实验中应激模型的抑郁小鼠海马BDNF的表达明显所有降低，海马神经细胞的存活率下降、神经元以及其突触的生长发育也受到抑制，从而导致不良情绪产生。此外也有一些研究表明，由多个系统组成的脑-肠轴能够通过双向通信网络将大脑情绪与肠道功能紧密关联，其紊乱会致使机体下丘脑-垂体-肾上腺体轴神经内分泌的紊乱，影响机体内的炎症因子、打破代谢平衡从而导致不良情绪。与此同时不良情绪也能通过脑-肠轴改变引起肠道微生物紊乱。

4.改善途径和未来展望

据世界卫生组织于2001年的报告，在世界上平均每4个人中就有一个在人生中某一阶段受到心理疾病的困扰，情绪问题也正日益受到重视。前人的研究发现，肠道微生物在情绪调节中发挥着不容忽视的作用。科学研究者们通过不懈地摸索着，以肠道微生物为突破口，为针对情绪问题的临床研究做出了不可磨灭的贡献，并提出了以下几种改善的途径。一为中医药学，王丽芳等人发现中医药中的神曲和其多种复方制剂能够有效改善肠道菌群失调，提高机体的免疫力，从而起到调节情绪的作用；瞿慧琴等人通过研究口服中医药中大黄对肠道微生物的影响，发现适量的摄入能够有效促进肠道内益生菌的生长及修复，同时抑制病原菌的繁殖，从而维持肠道菌群结构稳定并改善情绪；冯兴忠等人发现补气类中医药方中含大量苷类、糖类及各种微量元素，能够通过增加肠道内益生菌的数量从而缓解炎症反应，有效抑制促炎因子的分泌，抑制病原菌的繁殖，改善菌群及炎症的紊乱状态，从而达到调节不良情绪的作用。二为肠道细菌移植，一个日本科研团队发现，如若将有焦虑行为的小鼠体内的肠道细菌移植到普通无菌鼠体内，小鼠的行为也会被移植过去，从而推及到人，得出了将健康机体的肠道菌群移植入失调紊乱的肠道菌群可以改善焦虑等不良情绪的结论。三为益生菌调节，经研究发现给幼年小鼠注射益生菌能够有效改善亲子分离的应激模型小鼠存在的情绪症状，从而得出结论，用益生菌调节胃肠功能同样能减轻临床患者的症状，减少应激反应,改善焦虑抑郁等不良情绪；郑晓者等人通过研究采取益生菌治疗小鼠结肠炎的疗效以及其肠道菌群的变化，证明实了益生菌调节能够修复小鼠炎症组织损伤，缓解炎症反应，同时其也能起到抑制结肠组织内炎症因子的分泌，缩短炎症持续时间的作用，从而改善肠道菌群失调紊乱；陈治珍等人得出了近乎相似的结论，但也同时提出了对其机制至今未解的疑问。纵观前人的研究成果，目前的发现还仍停留在初级阶段，还有许多关键问题尚未解答。例如肠道微生物能够在多大程度上影响机体情绪，肠道微生物参与情绪调节的具体机制也尚未明晰等，还仍然需要更加深入的研究。无论如何，我们认为这都将成为人们重新认识肠道微生物与情绪关联的机会，也同时为临床研究提供了新的靶点和方向。这是一个有趣且值得去探索的课题，相信在不远的将来，以上这些方法能早日正式投入临床治疗中，给世界一个精彩的答案。

参考文献

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【2】武月霞，方建群等.肠道微生态结构、人格、认知情绪调节与抑郁症的相关性研究.宁夏医科大学临床医学院.2019.3

【3】俞 静.肠道微生物可以影响你的情绪

【4】韩光顺，李雪斌等.肠道微生物与抑郁症的关系研究进展［A］.右江民族医学院.DOI: 10．3969 /j．issn．1003-1383．2020．05．001

【5】张丽君.情绪与肠道微生物.自然发现杂志.2013.9.10

【6】胡 洁，肖一慧，孙 丽等.乳腺癌患者肠道微生物分布构成及其与抑郁情绪的相关性［A］.DOI:10．3969/j．issn．1672－2159．2020．07．017

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【9】李 卓. 肠道微生物对阿尔茨海默病模型小鼠认知功能的影响及机制研究［D］.北京协和医学院研究生院.2020

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