后死亡事件的调查

1 例接种重组乙型肝炎疫苗和 A 群脑膜炎球菌多糖疫苗后死亡事件的调查

朱保强 杨秀秀 陈晓晓

南京市江北新区公共卫生服务中心，210044

【摘要】目的：调查一起接种重组乙肝疫苗和A群脑膜炎球菌多糖疫苗后偶合死亡案例，为今后类似疑似预防接种异常反应的处置提供经验。方法：收集受种方、接种方、疫苗上市许可持有人等相关资料，对患儿接种疫苗后死亡事件进行调查。结果：调查诊断专家组结合现场调查、查阅病历资料和现场询问等方式，确定患儿接种疫苗后出现化脓性脑膜炎、严重脓毒症等疾病与预防接种无明确因果关系，属于偶合症。结论：预防接种前准确把握受种者健康状况及接种禁忌筛查，做到充分询问告知，做好“三查七对一验证”等核心制度，确保接种安全；出现预防接种后疑似预防接种异常反应时，应及时救治，及时报告，配合调查处理，同时做好与家属、媒体的沟通，减少社会负面影响，使监护人能按照相关法律程序做好事件的救治、调查、取证、鉴定和补偿工作，维持预防接种良好社会氛围。

【关键词】疫苗；疑似预防接种异常反应；偶合症；化脓性脑膜炎；严重脓毒症

偶合症指受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期，接种疫苗后巧合发病。偶合症常由感染等其他因素导致，不是由疫苗固有性质引起的。2018年6月，南京市某街道发生1例接种重组乙肝疫苗和A群脑膜炎球菌多糖疫苗后偶合死亡案例，南京市立即组织市级疑似预防接种异常反应调查诊断专家组进行调查。

一、基本情况

患儿，男，2017年7月31日出生，出生时孕周38周，剖腹产，出生时体重3550g，出生后采用混合喂养方式。家长主诉患儿无输血史、无外伤手术史，无肝炎、结核等传染病史，既往无药物、疫苗及食物过敏史。否认家族成员中有过敏史及遗传性、免疫缺陷性疾病史。既往按正常程序接种卡介苗、乙肝疫苗、脊灰疫苗、百白破疫苗、麻风疫苗等，均未见有异常反应。

二、预防接种经过

患儿按国家免疫规划疫苗儿童免疫程序，于2018年6月19日至某社区卫生服务中心接种乙肝疫苗、A群流脑疫苗，询问登记人员在接种前询问患儿有无接种禁忌症、过敏史等，确认该儿童无不适后让家长签署《预防接种知情同意书》，接种医生于9时26分为其规范接种重组乙型肝炎疫苗（酵母）第三剂（接种部位及方法：右上臂三角肌肌内注射）和A群脑膜炎球菌多糖疫苗第一剂（接种部位及方法：左上臂外侧三角肌附着处皮下注射），接种后嘱咐家长给孩子多喝白开水，接种当天不要洗澡，注意保暖等注意事项，留观30分钟无异常后离开。

截至2018年7月10日，该社区卫生服务中心接种同批次乙肝疫苗651人次，全区已接种同批次乙肝疫苗15300支，已接种同批次A群流脑疫苗499人次（每支A群流脑可接种5名儿童），全区已接种同批次A群流脑疫苗1800支，除该名患儿以外，未接到类似症状病例报告。该患儿所使用疫苗为省、市、区逐级冷链配送，有生物制品批检发合格证，疫苗储存、流通和使用符合《预防接种工作规范》和《疫苗储存和运输管理规范》。

该社区卫生服务中心资质由区卫生和计划生育局认定并颁发证书，有预防接种单位资质。接种人员经过预防接种专业技术培训并经考核取得预防接种上岗证，本次预防接种工作实施过程符合规范要求。

三、发病诊疗经过

患儿家长述患儿接种疫苗后当天夜间有发热症状（体温为37.5℃），居家处理后症状未缓解；6月21日出现高热（热峰39℃），非喷射性呕吐3次，脖子往右侧歪，于当晚20：09至南京儿童医院（河西分院）就诊，诊断为“急性上呼吸道感染，右侧斜颈待查”。予口服“头孢地尼分散片、小儿氨酚黄那敏颗粒”后症状未见明显好转，期间口服“美林”后体温可降至正常，后又复升。

6月22日上午患儿因发热39℃、呕吐数次至南京江北人民医院急诊就诊，医院以“胃肠型感冒”收住于该院儿科。期间予头孢地秦抗感染，热毒宁清热解毒，补液、西咪替丁保护胃黏膜治疗。对症治疗后患儿症状无明显好转，仍有发热（热峰39℃）、呕吐等症状。6月24日患儿出现腹泻，精神萎靡等症状，至南京儿童医院门诊就诊，脑实质CT平扫检查未见明显异常密度，双侧额叶颅板下间隙略增宽，建议留抢，家长拒绝，要求回当地医院继续治疗。由于患儿症状一直未缓解，且有进一步加重的趋势，超敏C反应蛋白测定143.58mg/L（6-25），南京市江北人民医院建议其至上级医院进一步诊疗。

6月25日患儿转院至南京市儿童医院接受治疗，以“中枢神经系统感染？、严重脓毒症”收治于儿科重症监护室。入院时查体：体温38.8℃，脉搏169次/分，呼吸24次/分，血压127/74mmHg。神志模糊、精神萎靡、面色略苍，全身粘膜未见皮疹及出血点，前囟稍隆起，张力偏高，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射迟钝，咽部充血，颈抗，双肺呼吸音粗，四肢活动可，肌力正常，双侧巴氏征阳性。入院后完善腰椎穿刺，脑脊液常规检查：透明度：浑浊，潘氏试验＋＋＋，有核细胞计数5466×10

⁶/L，单核细胞百分比34.2%、多核细胞百分比65.8%。给予美罗培南联合万古霉素抗感染，磷酸肌酸钠、脑苷肽营养支持，地塞米松抗炎，甘露醇降颅压，奥美拉唑护胃，咪达唑仑镇静等对症治疗后症状未好转。

6月26日给予机械通气、辅助呼吸治疗，加用丙球免疫支持，低分子肝素钙抗凝，白蛋白支持后患儿仍有反复发热，间断抽搐；6月29日患儿出现双侧瞳孔不等大，加用甘油果糖脱水降颅压，苯巴比妥脑保护，盐酸瑞芬太尼镇痛，盐酸纳美芬促醒治疗。患儿脑脊液ADA、LDH、r-IFN回报明显升高；30日加用异烟肼覆盖抗结核治疗；7月2日起患儿多次腰穿检查，均未见脑脊液滴出；7月5日停用甘露醇，停用地塞米松改为强的松口服；7月6日调整万古霉素24小时持续泵入，7月6日患儿生化示白蛋白低，再次输入人血白蛋白。7月8日加用伏立康唑防治真菌感染。7月8日脑外科会诊阅头颅CT见脑内多发异常密度影，需完善头颅CTA检查，因家长要求放弃治疗，未行检查。7月9日患儿仍发热昏迷，病情危重，家长放弃治疗办理出院。出院诊断：化脓性脑膜炎、严重脓毒症、呼吸衰竭、多脏器功能障碍、电解质紊乱、低蛋白血症、脑积水、肺炎。

患儿于7月9日晚间10点死亡。

四、调查诊断

2018年8月15日，市疾控中心组织召开市级预防接种异常反应专家诊断会，调查诊断专家现场对有关诊断材料及现场调查情况进行分析、讨论，经合议形成诊断结论。

根据患儿“发热、伴呕吐腹泻，颈抗、双侧巴氏征阳性”等临床症状及实验室血常规(C反应蛋白143.58mg/L–>200mg/L)、脑脊液检查：镜下外观微浑，潘氏试验＋＋＋，有核细胞计数13841×10⁶/L，单核细胞百分比29.9%，多核细胞百分比70.1%、脑脊液生化：乳酸脱氢酶675U/L，腺苷脱氨酶23.8 U/L、葡萄糖-脑脊液：0.04mmol/L、脑脊液蛋白-脑脊液：10.75g/L、氯离子-脑脊液：104 mmol/L、降钙原8.92ng/L、血清铁蛋白＞1500ng/mL等辅助检查结果。患儿“化脓性脑膜炎、严重脓毒症等”临床诊断成立。

化脓性脑膜炎是由各种化脓性细菌感染所引起的一种中枢神经系统感染性疾病，以发热、头痛、呕吐、惊厥、意识障碍和脑膜刺激征为主要的临床表现，并伴随有脑脊液的化脓性改变。在婴幼儿多见，可并发严重的后遗症，死亡率较高。化脓性脑膜炎最常见的致病菌为肺炎球菌、脑膜炎双球菌及流感嗜血杆菌B型等。

乙肝疫苗是由重组汉逊酵母表达的乙型肝炎病毒表面抗原经纯化，加入铝佐剂后制成。A群流脑疫苗是由A群脑膜炎球菌培养液，经提炼获得荚膜多糖抗原，纯化加入适量乳糖稳定剂冻干制成。乙肝疫苗和A群流脑疫苗均无生物活性，接种疫苗不会导致乙肝病毒、脑膜炎球菌感染。

市级预防接种异常反应调查诊断专家组根据患儿生前病历资料，综合分析认为受种者接种乙肝疫苗和A群流脑疫苗后出现的“化脓性脑膜炎、严重脓毒症” 等疾病，与预防接种无明确因果关系,不属于预防接种异常反应，属于偶合症。监护人对此结论无异议。后经江苏省异常反应补偿保险中标根据相应条款对于此次接种疫苗后发生的偶合症给予一次性补偿，至此结案。

五、讨论

根据《全国AEFI监测方案》^[1]，AEFI是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的反应或事件。 AEFI按照发生原因分为不良反应(包括一般反应和异常反应)、疫苗质量事故、接种事故、偶合症和心因性反应。严重AEFI是指导致死亡、危及生命、永久或显著的伤残、器官功能损伤的AEFI。严重AEFI中的异常反应为严重异常反应。

2018年全国AEFI总报告发生率为45.89/10万剂，其中一般反应、异常反应、偶合症、心因性反应、接种事故、未分类病例报告发生率(/10万剂)分别为42.30(229134例，92.18%)，2.94(15911例，6.40%)，0.55(2968例，1.19%)，0.03(157例，0.06%)，0.01(48例，0.02%)，0.07(364例，0.15%)，无疫苗质量事故报告^[2]。疫苗接种后报告死亡病例死因以偶合症为主，0-5岁年龄段婴幼儿死亡率较高，免疫规划疫苗主要安排在此年龄段接种，易与其他死因致婴幼儿死亡发生事件偶合^[3]。此次事件，市级调查诊断专家组根据患儿生前病历资料，综合分析认为属于偶合症。

近年来，社会公众对疫苗的风险耐受度比其他一般药品的风险耐受度要低^[4]。公众对预防接种及疫苗AEFI关注度增加，尤其是接种疫苗后死亡事件，如不及时有效处置，极易导致严重不良影响。通过此次事件的调查分析，提示预防接种工作中应继续重点关注以下几点：

1、规范做好疫苗接种前健康询问和接种后留观。准确把握禁忌症，做好充分询问告知，确保接种安全，严格按照预防接种规范流程要求，做好扫码接种和“三查七对一验证”等核心制度。

2、加强疑似预防接种异常反应的监测和报告。按照《全国疑似预防接种异常反应监测方案》要求规范监测和报告疑似预防接种异常反应，为预防接种异常反应的处理提供支持。

3、切实做好疑似预防接种异常反应病例救治和康复工作。配备相应的专业人员和药械，加强技术培训，确保病例得到高质量的救治。

4、规范开展预防接种异常反应调查诊断工作，加强与受种者及监护人、媒体、公众的沟通，积极主动化解矛盾冲突，减少社会负面影响。

5、加强预防接种异常反应保险补偿宣传力度，提高补充保险投保率。事件发生后，应及早与家属沟通，通过保险补偿化解政府、接种单位和患儿家长间的矛盾。

参考文献：

[1] 卫生部办公厅，国家食品药品监督管理局办公室.全国疑似预防接种异常反应监测方案[S].2010-06-10.

[2] 张丽娜，李克莉，杜雯，等. 2018年中国疑似预防接种异常反应监测.

[3] 汪志国，张晋琳，马福宝.2009-2012年江苏省预防接种后死亡病例病因分析[J].中华预防医学杂志，2014(6):3.

[4] 岳晨妍，孙校金，韦宁，等.2013年媒体报道接种乙型肝炎疫苗事件对儿童家长影响的快速调查[J].中国疫苗和免疫，2014，20(2):100-104.

作者姓名：朱保强，性别：男，民族：汉，出生年月:1987-1-17，籍贯:皖淮北，学历：本科，从事研究方向：免疫规划，毕业院校：蚌埠医学院，现有职称：主管医师。