替诺昔康固体分散体的制备与评价

何璇 葛星彤 孔德晨 李国华 *

摘要：目的 成功制备替诺昔康固体分散体，并对其进行质量评价。

方法 采用PEG6000为载体材料，利用溶剂挥发法制备替诺昔康固体分散体，并利用DSC（差示量热扫描）和溶出度测定法对其进行质量评价。

结果 制得的替诺昔康固体分散体以无定形形式分散于载体材料中，溶出度比原料药有了明显提高。

结论 此方法简便、可靠，适合于制备替诺昔康固体分散体。

关键词：替诺昔康，固体分散体，制备

Abstract: Objective Successfully prepared the solid dispersion of noxicon and evaluated its quality.

Methods PeG6000 was used as the carrier material, the solvent volatilization method was used to prepare noxicon solid dispersion, and the DSC (differential heat scan) and solubility measurement method were used to evaluate its quality.

Results The resulting tinoxicon solid dispersion was dispersed in the carrier material in an amorphous form, and the solubility was significantly improved compared to the API.

Conclusion This method is simple, reliable and suitable for preparing a solid dispersion of noxicon.

Keywords: Tinoxicon, solid dispersion, preparation

替诺昔康为新型的非甾体抗炎镇痛药，其作用机制为选择性地抑制环氧酶-2，临床上主要用于解热镇痛，药效持续时间长、治疗效果好。但替诺昔康的溶解度很小，导致其口服吸收差^[1]，因此制约了其在临床上更广泛应用。

固体分散体技术是指将药物以分子、微晶或无定形状态分散于载体材料中的一种新型技术^[2，3]，溶解度低的药物通过分散于水溶性载体材料中，可以提高药物的溶解度和溶解速度，提高药物的生物利用度^[4]。

本研究通过对难溶性药物替诺昔康固体分散体的处方和制备工艺进行研究，并对所制备的替诺昔康固体分散体进行评价，希望得到替诺昔康固体分散体制备的最优处方和工艺，提高替诺昔康的溶解度和生物利用度，为替诺昔康新型制剂的研究打下基础。

1.仪器与试药

锐拓RT600 溶出度仪（深圳市锐拓仪器设备有限公司）、替诺昔康原料药（上海鼓臣生物技术有限公司）、硅胶（山西锦洋药用辅料有限公司，分析纯）、PEG6000（邢台鑫蓝星科技有限公司，分析纯）、PVPK30（攻碧克新材料科技上海有限公司，分析纯）、95%酒精（天津康科德科技有限公司，分析纯）

2.方法与结果

2.1 溶出度试验方法

以500ml水为溶出介质，温度为37°C，采用溶出度试验桨法，将含有替诺昔康约8mg的固体分散体加入溶出杯中，分别在5、10、15、30分钟取样利用高效液相色谱法进行检测，计算各个时间点的累计溶出度。

2.2 替诺昔康固体分散体的制备

取处方量替诺昔康原料药，加入20倍量乙醇溶解，然后加入原料药8倍量的PEG6000，超声波使之完全溶解后，50°C真空干燥挥发乙醇，即得替诺昔康固体分散体。

2.2.1 载体材料选择

笔者分别选用了常见的水溶性载体材料PEG6000、硅胶和PVPK30，按照替诺昔康质量：载体材料质量=1：10分别制备固体分散体，分别测定三种固体分散体的溶出度。

图1 不同载体材料溶出曲线

结果证明：三种水溶性载体材料均能提高替诺昔康的溶出度，其中PEG6000所制备的替诺昔康固体分散体溶出度最大，因此采用PEG6000作为载体材料继续进行研究。

2.2.2 载体材料的比例

按照替诺昔康与PEG600的比例分别为1：4、1：6、1：8、1：10和1：12，制备替诺昔康固体分散体，分别测定溶出度。

图2 不同比例PEG6000溶出曲线

结果证明：随着PEG6000用量的增加，替诺昔康固体分散体的溶解度逐渐增加，当PEG6000用量大于等于替诺昔康的8倍后，固体分散体的溶解度几乎不再变化。因此确定替诺昔康与PEG6000的质量比为1：8。

2.2.3 溶剂种类的确定

按照替诺昔康与PEG600的比例为1：8，分别采用了药物量20倍的二氯甲烷和乙醇作为溶剂，制备替诺昔康固体分散体，分别测定溶出度。

图3 不同溶剂溶出曲线

结果证明：在正常的用量范围内，二氯甲烷和乙醇均能溶解处方量的替诺昔康，所制备的两种固体分散体在溶解度上无明显区别。因乙醇毒性很低且价格低廉，因此确定乙醇作为溶剂。

2.3 替诺昔康固体分散体的确证

采用DSC（差示量热扫描）法分别对替诺昔康原料药、PEG6000、替诺昔康和PEG6000物理混合物、替诺昔康固体分散体进行检测。DSC扫描范围为50-400°C，升温速度为10°C/min，扫描环境为氮气，DSC图如下：

图5 DSC（差示量热扫描）图

DSC扫描结果说明：替诺昔康和PEG6000物理混合物中仍然存在替诺昔康吸收峰，但替诺昔康固体分散体中，原替诺昔康吸收峰已经消失，说明替诺昔康在固体分散体中以无定形形式存在。

3.讨论

本研究对替诺昔康固体分散体的载体材料、载体材料比例、溶剂种类、搅拌时间、溶剂去除方法等因素进行了考察，得到了替诺昔康固体分散体最佳处方工艺，经过DSC（差示量热扫描）和溶出度试验两种验证方式，证明在所制得替诺昔康固体分散体中，替诺昔康以无定形形式存在，所制得的替诺昔康固体分散体的溶出度明显提高，达到了预期的试验目的。

参考文献

[1] Gonzalez JP，Todd PA．Tenoxicam，A preliminary review of its pharmacodynamic and pharm acokinetic properties，and therapeutic efficacy．Drugs，1987；34(3)：289-310.

[2] Park YJ，Lee HK，Im YB，et al．Improved pH-independent dissolution and oral absorption of valsartan via the preparation of solid dispersion[J]．Arch Pharm Res，2010，33(8)：1235—1240．

[3]Yan YD，Sung JH，Kim KK，et al．Novel valsartan—loaded solid dispersion with enhanced bioavailability and no crystallinechanges[J].Int J Pharm，2012，422(1-2)：202-210.

[4]Zhang YZ，Wang JC，Bai XY，et al．Mesoporous silica nanoparticles for increasing the oral bioavailability and permeation of poorly water soluble drugs[J]-Mol Pharm，2012，9(3)：505—513．

*通讯作者：李国华（1978—），男，硕士，讲师， 研究方向为药物新剂型及质量标准研究。