肝癌细胞免疫治疗的临床进展

黄文文 许景洪

摘要：现如今，肝癌的发病率越来越高，已经发展为了恶性肿瘤。在对此疾病进行治疗时，常用的治疗方式为放疗和化疗。但是，大部分肝癌患者在确诊时，其已经发展了中晚期，错失了手术机会。在此基础下，需要分析肝癌细胞免疫治疗的内容和特点，从而进一步提高临床治疗的效果。

关键词：  肝癌；细胞免疫治疗；临床进展

最近几年，对肝癌术前的生物细胞免疫治疗方式进行了分析，发现其可以缩小瘤体，非常有利于实现对肝癌细胞的切除，促进患者恢复。因此，在临床上相关的医学人员需要围绕肝癌细胞免疫治疗方式，从而进一步提高整体的治疗质量。

一、肝癌细胞免疫治疗的研究背景

目前，需要预测ICB反应的生物标志物。特别是在对一些潜在的肝细胞癌进行研究中，部分学者已经提出了一些潜在的生物标志物。同时，在对这些生物的标志物进行分析时，发现其主要包括PD-L1表达和特异性基因组改变等内容，需要在这些内容出发，加强对肝癌细胞免疫治疗方式的深入研究^[1]。

肝癌细胞免疫治疗会对HCC的免疫微环境带来一定的影响。大量的医学研究发现，过继性T细胞免疫治疗能够让转移的T细胞在肝癌的局部增殖，在此基础上不断提高微环境的质量，强化其杀伤性T细胞的数量。在进行过继性转移的过程中，需要联合给予其抗抑制性分子的抗体，主要是阻断免疫抑制PD-1的信号通路，不断破坏肿瘤自身的免疫抑制微环境，强化人体抗肿瘤免疫的应答能力。

但是，直接针对肝癌免疫微环境的细胞免疫治疗方案并不完善，会对肿瘤的微环境带来影响。因此，需要对肝癌细胞免疫治疗机制进行深入分析，进而为日后肿瘤的治疗提供条件。

二、 DC-CIK 细胞治疗改善机体的免疫功能

医学人员发现树突状细胞和CIK细胞在治疗肿瘤方面，具有不同的抗肿瘤效应。如果是在理想的状态下，DC可以被用于捕捉抗原，经过由MHCⅠ后将其所提供给CD8+T细胞，此过程类似于交叉的抗原提呈，其在诱导抗癌免疫杀伤中起着非常好的作用。

部分学者在原有的医学理论基础上，将负载抗原的DC和CIK细胞进行了共培养，发现其不仅可以激活DC的抗原提呈效应，还能够发挥CIK细胞在本身的作用，并且与其他治疗方式联合应用，还可以不断增加二者的杀瘤活性^[2]。肝癌患者在术后，一般是以DC-CIK 输注治疗方式为主，主要是为了消除肿瘤微小残余病灶，在此基础上促进患者免疫力的恢复，更好地改善他们的生活质量。

一些学者通过具体的研究发现，单用DC 或者是单用CIK，能够有效抑制肝癌的增殖，不断提高体内CTL的数量，强化对肝癌细胞本身的杀伤作用。同时，这种方式还证实了DC-CIK联用的互相增效作用，保证肝癌细胞免疫治疗的有效性，不断降低HBV感染的病毒载量，更好地改善其免疫状况。

三、TIL 细胞免疫治疗

这种治疗方式能够增强机体抗肿瘤效应。有肿瘤的浸润性淋巴细胞主要是在肿瘤组织中，实现对浸润淋巴细胞的分离，所以其可以在体外经抗CD3抗体和IL-2刺激后，不断扩增，整体的杀瘤效果比较好，特异性也非常高，在临床免疫治疗中已经得到了有效应用。值得注意的是，患者在进行TIL输注前，要通过环磷酰胺等药物，不断耗尽体内原有的淋巴细胞，主要是为了在此基础上强化内源性稳态淋巴因子IL-7 IL-15的产生，消除骨髓和淋巴细胞的抑制，提高肝癌细胞免疫治疗的效果，为患者的生命安全提供保障。

四、靶向TGF-β信号通路

相关的医学人员在对TGF-β通路的特点进行分析时，发现其在肝脏组织中具有复杂的功能，能够有效调节患者体内的平衡。大量研究发现，TGF-β信号通路的失调与肝脏疾病的发病机制存在直接关系，主要包括HCC的发展。同时，TGF-β在肿瘤发生时，还具有双重抑制作用。特别是在肿瘤早期的治疗中，其抑癌作用是非常强的^[3]。

在晚期的肿瘤治疗，TGF-β发挥着促进肿瘤进展以及扩散的作用。一般情况下，TME主要由成纤维细胞和细胞外基质等所组成的，其可以有效调节这些环境依赖的功能。同时，TGF-β也还能够调节肿瘤免疫的机制。尤其是在晚期肿瘤阶段，TGF-β的免疫抑制作用是非常好的， 其可以通过对T细胞反应的有效抑制，减少肝癌细胞的形成。但是，TGF-β也具有一定的局限性，在实际的治疗中可能会影响其他免疫细胞。

如，TGF-β可以抑制自然杀伤细胞的功能，在此基础上增加调节性T细胞的数量。此外，TGF-β还有一个作用，就是其可以通过上调PD-1，不断促进抗原特异性T细胞耗竭。同时，此细胞因子还可以通过诱导M2样的表型，对肿瘤中的巨噬细胞带来影响，从而进一步强化免疫抑制的效果。

五、改善肿瘤免疫微环境

临床上所说的肿瘤微环境肿瘤，也就是肝癌在发生和发展过程中所处实际内环境。通常情况下，此环境主要由间质细胞、微血管和浸润细胞等内容共同组成。在肿瘤微环境中，存在大量的因素可参与免疫细胞的相互作用中

^[4]。同时，肿瘤微环境属于动态，其会随着肿瘤的发生和治疗的干预，出现发变化，同时其本身也具有非常显著的异质性。所以在肝癌细胞免疫治疗中，对肿瘤免疫微环境的改善和分析，已经成为细胞治疗中的主要研究内容之一。

由于肝脏免疫微环境中的组成比较复杂，所固有的免疫一般包括Kupffer细胞以及肝脏内的NK和NKT细胞，并且不同细胞的作用机制是不同的^[5]。其中的Kupffer细胞会分泌多种抗病毒以及抗肿瘤的细胞因子。同时，DC能够进行抗原递呈，在此基础上对初始的T细胞进行活化。

最后，肝星状细胞会在成瘤的过程中活化，进而引发细胞外基质的迁移以及分泌。由于肝细胞能够分泌I型IFN，加强对临近肝细胞免的保护，所以其在肝癌细胞免疫治疗中也得到了一定的应用，可以有效降低感染的发生率，预防肿瘤的发生^[6]。

六、展望

现如今，在免疫学和基因工程等研究内容不断深入地背景下，我国的医学人员对肿瘤免疫细胞的治疗方式进行了分析。虽然这种治疗方式目前已经得到了长足的发展和有效应用。但是，在具体的临床治疗中如何进一步提高疗效，不断降低治疗副反应，还是当前肿瘤免疫细胞治疗中所需要解决的问题。同时，相关学者还需要研究怎样应用免疫细胞特异性地识别HCC细胞的表面肿瘤抗原，让其特异性地消除HCC细胞，此问题是未来HCC免疫细胞治疗所研究的主要方向。

部分学者在基因治疗的基础上出发，对肝癌细胞免疫治疗方式进行了分析，发现系统性的单抗和ACT多靶点治疗法具有比较大的可行性，并且新一代的载体可能会希望实现多靶点治疗的目的。同时，此治疗方式还能够通过操作肿瘤细胞，更好地表达细胞因子，实现对检查点的有效抑制，在此基础上诱导T 细胞进入到肿瘤组织中，然后及时阻止肝癌的肿瘤微环境，抑制T细胞自身活性，从而不断提高免疫细胞治疗的整体效果，为日后的肝癌细胞免疫治疗提供更多的新技术和新资料。

结束语

综上所述，要想保证当前肝癌治疗方式的安全性和有效应用，减少意外情况的发生，需要对肝癌细胞免疫治疗方式进行分析。相关的医学研究发现，ICB的安全性是非常高的，已经在肝癌细胞的治疗中得到了有效应用。同时，在一些大型的研究中，也证实了肝癌细胞免疫治疗的效果和耐受性。

参考文献：

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[2]赵士冲,谢长远,姚平刚.复方斑蝥胶囊对原发性肝癌介入治疗后细胞免疫功能的效果及机制[J].中华中医药学刊,2019,v.37(11):227-229.

[3]徐伟,王霞,武子英,等.经导管动脉化疗栓塞术联合冷冻消融治疗不可切除性大肝癌患者的效果及对细胞免疫的影响[J].中国肿瘤临床与康复,2019,v.26(9):21-24.

[4]丁芹,王健东,姚韩,等.微波消融联合DC-CIK细胞免疫序贯治疗原发性肝癌的近远期效果分析[J].医学临床研究,2019,36(12):2407-2410.

[5]程慕华.不同微创介入治疗原发性肝癌对机体T细胞免疫功能的影响[J].中国医药指南,2019,17(18):14-15.

[6]王芳芳.抗病毒治疗对乙型肝炎相关性肝癌患者T细胞免疫反应及预后的影响[J].中国实用医刊,2019,46(7):83-86.