肝硬化低钠血症综述

刘青松 欧文胜

摘 要：低钠血症常见于晚期肝硬化门脉高压继发腹水患者，尽管在肝硬化早期不明显，但随着肝硬化和门脉高压的进展导致内脏血管扩张，继而引发肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统和抗利尿激素(ADH)等机制激活，净效果是滞留钠和水，以补偿低有效循环量，从而导致腹水的发展。这些代偿机制共同影响了失代偿期肝硬化患者肾脏溶质游离水的清除。抗利尿激素(ADH)的非渗透性分泌，会进一步加重过量的水分滞留，从而导致低钠血症。本综述主要讨论严重低钠血症患者并发症与预后。

关键词：肝硬化；低钠血症；并发症

引言 低钠血症的典型定义是血清钠浓度低于135mmol/L。在肝硬化患者中，公认的低钠血症定义为血清钠低于130mEq/L，在一项来自欧洲的包括住院和门诊患者的研究中，21.6%的肝硬化患者钠含量低于130mEq/L，5.7%的患者钠含量低于125mEq/L，1.2%的患者钠含量低于120mEq/L（1）。肝硬化低钠血症患者通常合并严重并发症，虽然低钠血症是医生在临床实践中遇到的一种常见的电解质紊乱，但在晚期肝硬化时的处理是有挑战性的。

肝硬化患者低钠血症的临床意义

临床医生需要意识到，在这一患者群体中，决定临床结果的不是血清钠的绝对降低，而是血清钠离子浓度下降的速度。然而，在晚期肝硬化中，低钠血症本身的和后果很难识别和准确定义，因为其表现往往难以与肝性脑病（HE）区分。症状通常是非特异性的，包括恶心、厌食、轻度认知障碍、头痛、步态障碍和跌倒。血清钠120mmol/L的患者通常没有症状，当钠降至这一水平以下时通常会出现症状。(2) 众所周知，由于肝脏相关并发症的发生率较高，这些患者的生活质量降低，经常住院(3，4)。此外，一项小型研究表明，纠正低钠血症有助于改善认知能力，提高生活质量，减轻家庭负担。（4）一项评估了大量肝硬化患者的大型前瞻性多中心研究(N=995)显示，低钠血症与顽固性腹水的发生率高、大容量穿刺术的需求量高、穿刺术间隔时间短有关。在这组患者中，肝性脑病（HE）、自发性细菌性腹膜炎(SBP)和肝肾综合征(HRS)的发生率也较高(1)。另一项针对危重肝硬化患者的研究发现，住院当天的血钠＜135mmol/L是住院死亡率和6个月死亡率的独立危险因素。（5）

低钠血症与肝性脑病的关系

低渗性低钠血症导致细胞外腔水分向星形胶质细胞内转移，以维持渗透平衡，导致星形胶质细胞肿胀。由于颅骨的解剖空间是封闭的，脑细胞的扩张是有限的；因此，它们通过向相反方向排出细胞内的溶质来适应，从而减少细胞内的渗透压。通过这一过程调节脑容量，并维持渗透压平衡，与预防可能由低钠血症引起的严重神经并发症有关。星形胶质细胞的这种防御性适应机制需要一定时间，在慢性低钠血症中可见，但在急性低钠血症中则不存在，因为星形胶质细胞没有时间适应血清钠的快速变化。由此可见，急性低钠血症与慢性低钠血症相比对神经系统的损伤更重。

以上提示低钠血症所致的轻度脑水肿可能在HE(6)的发病机制中起一定作用。与晚期肝硬化相关的高氨血症(谷氨酰胺升高)、氧化应激和炎性细胞因子导致N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体激活，导致星形胶质细胞肿胀和胶质-神经元通讯通路功能障碍（7）。低钠血症会进一步加重星形胶质细胞的肿胀，并对显性HE的发展造成二次打击。低钠血症（Na＜130mmol/L）是肝硬化患者发生HE的一个强有力的独立预测因子，风险比（HR）为8.36。此外，他们还发现，在3个月内，与钠浓度没有下降5mmol/L的患者相比，血清钠浓度下降至少5mmol/L的患者发生肝性脑病的风险更高。多项研究还表明，肝硬化和低钠血症患者大脑中肌醇和胆碱化合物的浓度减少，这进一步扰乱了HE患者的自主容量调节防御机制，从而导致症状恶化(8)。尽管如此，考虑到肝硬化的低钠血症是一个慢性过程，严重的神经系统并发症通常不常见。

顽固性腹水、肾功能衰竭和低钠血症

顽固性腹水(RA)发生在5%-10%的肝硬化患者中。RA的特点是严重腹水(3级)，尽管最大限度（或可耐受剂量）利尿方案(螺内酯400mg/d和速尿160mg/d)和限钠，仍需反复腹腔穿刺，或大容量穿刺术（LVP）后，迅速复发2级或3级腹水(9-11)。利尿剂引起的并发症，如HE、肾功能衰竭、低钠血症和低钾血症也常见于RA。顽固性腹水的发病机制与低钠血症相似。皆因进行性内脏血管的扩张，导致动脉充盈不足，随后激活RAAS、交感神经系统和ADH(9-11)。这会导致钠在近曲小管大量滞留，无法排出游离水，从而导致高容量低钠血症。从而加重腹水，导致顽固性腹水。

慢性肝功能衰竭急性期低钠血症

急性慢性肝功能衰竭(ACLF)是以慢性肝病患者快速进展的肝功能衰竭为特征，导致多器官功能衰竭和极高的短期死亡率。ACLF患者并发低钠血症的发生率为22%-24%，在ACLF(12，13)患者中是一个很差的预后指标。在一项对1,341名肝硬化和急性失代偿期住院患者的研究中，有急性肝功能衰竭患者的低钠血症患病率是无急性肝功能衰竭患者的2倍(24.3vs12.3%，P＜0.001)(13)。合并低钠血症的急性肝功能衰竭患者病情较重，90d生存率较低(35.8%vs58.7%，P5 0.001)。另一项小型研究表明，低钠血症是肝硬化和细菌感染(SBP、尿路感染、肺炎或蜂窝组织炎)住院患者进展为严重ACLF(2级)和死亡的独立危险因素(14)。在这个队列中，基线低钠血症和终末期肝病模型(MELD)评分较高的患者中有70%发展为ACLF。慢性肝功能衰竭(CLIF)联盟急性失代偿评分被建议用来评估住院的肝硬化急性失代偿患者的预后，这些患者没有发展成ACLF。该评分基于患者的年龄、血肌酐、INR、白细胞计数和钠水平。CLIF联合急性失代偿评分已被证明比MELD和MELD-Na评分更准确地预测这些患者的预后(15)。

参考文献

1. Angeli P, Wong F, Watson H, et al. Hyponatremia in cirrhosis: Results of a patient population survey. Hepatology 2006;44:1535–42.

2.Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342:1581–9.

3. Sola E, Watson H, Graupera I, et al. Factors related to quality of life in patients with cirrhosis and ascites: Relevance of serum sodium concentration and leg edema. J Hepatol 2012;57:1199–206.

4. Ahluwalia V, Wade JB, Thacker LR, et al. Differential impact of hyponatremia and hepatic encephalopathy on health related quality of life and brain metabolite abnormalities in cirrhosis. J Hepatol 2013;59: 467–73.

5. Jenq CC, Tsai MH, Tian YC, et al. Serum sodium predicts prognosis in critically ill cirrhotic patients. J Clin Gastroenterol 2010;44(3):220–6.

6. Häussinger D. Low grade cerebral edema and the pathogenesis of hepatic encephalopathy in cirrhosis. Hepatology 2006;43(6):1187–90.

7. Guevara M, Baccaro ME, Torre A, et al. Hyponatremia is a risk factor of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: A prospective study with time-dependent analysis. Am J Gastroenterol 2009;104(6):1382–9.

8. Restuccia T, Gómez-Ansón B, Guevara M, et al. Effects of dilutional hyponatremia on brain organic osmolytes and water content in patients with cirrhosis. Hepatology 2004;39(6):1613–22.

9. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis: International Ascites Club. Hepatology 1996;23:164–76.

10. Fortune B, Cardenas A. Ascites, refractory ascites and hyponatremia in cirrhosis. Gastroenterol Rep (Oxf) 2017;5(2):104‐112.

11. Salerno F, Guevara M, Bernardi M, et al. Refractory ascites: Pathogenesis, definition and therapy of a severe complication in patients with cirrhosis. Liver Int 2010;30:937–47.

12. Cárdenas A, Solà E, Rodríguez E, et al. Hyponatremia influences the outcome of patients with acute-on-chronic liver failure: An analysis of the CANONIC study. Crit Care 2014;18(6):700.

13. Pereira G, Baldin C, Piedade J, et al. Combination and sequential evaluation of acute-on-chronic liver failure (ACLF) and hyponatremia and prognosis in cirrhotic patients. Dig Liver Dis 2020;52(1):91–7.

14．Lopes-Secundo TM, Sevá-Pereira T, Correa BR, et al. Serum sodium, model for end-stage liver disease, and a recent invasive procedure are risk factors for severe acute-on-chronic liver failure and death in cirrhotic patients hospitalized with bacterial infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 2018;30(9):1055–9.

15. Jalan R, Pavesi M, Saliba F, et al;CAONIC Study Investigators; EASLCLIF Consortium. The CLIF Consortium Acute Decompensation score (CLIF-C ADs) for prognosis of hospitalised cirrhotic patients without acute-on-chronic liver failure. J Hepatol 2015;62(4):831–40.