药品检验常用统计学方法与其运用分析

张涛

摘 要：药品检测方法及其对结果判断能否可信，分析数据才是重要。分析中数据的稳定性和重现程度以及变化值可利用质量监控图直观地表现，而异常值则需通过统计的方式科学地去除，而各种数据分析方式也可进行与数据分析成果的对比，以评价成果的精密度和准确性。

关键词：药品检验；常用统计学；方法

药品质量保障是经过许多流程来完成的，包含药品处方制造工艺产品设计与检验、中间流程监控、初始材料与最终商品的检测等，每一过程均取决于可靠的检测方式。方法的形成、检验、转换或确定都是借助于对分析数据评估来完成的，而药物试验过程及其结论判断更要以分析数据为基础。所以，怎样科学地利用统计知识分析评价、解释和管理所掌握的分析方法数据，就变得十分关键了，已成为药物试验中必不可少的工作内容之一。

一、系统适用性的确认和控制图

一个对常规或连续应用的分析，对于确定其应用范围以及可承受的环境变化水平，是一项很有价值的研究活动^[1]。确认方法系统适应性，常通过在合适的间隔分析质量控制试样的方法，即通过标准品的变化性、背景的信噪比等相关信息，以及通过所记载的重要品质属性及指标检测结果，描绘质量监控图形，以表现出分析系统的特性变化趋势，以便于准确调整分析系统。因此，将HPLC的方法应用开展系统适应性测试，以重复性为主要的考核指标之一，在试样分析之前、连续多批试样分析后，或在合适的间隔，通过分析系统质量监控及试样检查重复性，可以有效提高分析方法成果的稳定性和再现性。

品质管理图是1924年由美国W.A.Shewhart公司首次在产品品质管理工作中应用的方式，后来也逐步在其他产业使用，是医药制造过程的品质管理主要方式之一，在药品数据分析和药物检测过程中也有着越来越多的运用。而影响分析结果品质的各种因素，涉及分析作业人数、分析方法、仪器检测装置、检验试剂、样本的一致性、稳定性和实验室环境条件等。而上述各种因素的波动也会引起分析结果品质的波动性。质量控制图表能够较连续直观地表现分析结果质量的变动状况，较明确地解析出是由系统原因造成的质量非正常波动，或是由偶然原因造成的正常波动，以便于尽早看到质量趋势，从而及时做出必要的改进对策，并尽量避免在分析过程中发生质量失控状况。

二、质量控制图的原理

控制图则是对分析活动在达到一定控制条件后，总体分析资料的质量特征按正态分布为N（μ，σ2）的假定。根据正态分布性质可以得出，质量指标值落在±3σ以外的可能性只有0.3%，因此这是一种小概率事故。而根据小概率事故原则，在一次实践中超出±3σ范围的小概率事故是基本没有出现的。如果出现问题了，就表示分析过程处在不平稳阶段。而通过控制图来确定分析过程是不是处在平稳或者受控的阶段，其实就是一个统计推理技术。进行统计推理时会产生二类差错，第一种差错是将通常判定为非正常，称作去真失败；第二种差错是将非正常判定为一般，称作存伪失败。按照统计学原理，扩大控制边界范围虽然能够降低犯第一类错误的机率，但却会提高犯第二类错误的机会，相反，减少控制边界范围虽然能够降低犯第二类错误的机率，但却会提高犯第一类错误的机会。显然，控制图的控制界限范围的设定应当以二类错误的综合损失最小化为准则。±3σ方法所确定的控制地图控制界限，被看作是一个最经济合理的办法。所以，多数国家都使用了这种方式，并称为3σ原理^[2]。

三、质量控制图的种类

品质控制图的类型繁多，目前普遍采用的有：试验样品平均（x）控制图、试验样品测定值全距的极差（R）质量控制图等。在实际应用中，有时把x监控图与R监控图结合应用，即x-R监控图。在药品检测中，最常见的是x监控图、x-R监控图，以及x-平均移动极差（R）的监控图。

（一）质控样品控制图

通常使用x-R控制图。假设对相同含量质控试样的分析数据均遵循正态分布N（μ，σ2）。由试验室将已有含量的质控试样按适当比率与供试件穿插在一块，编成密码样，由分析人员分析，在某段时间累计二十个上述质量控制试样数据分析结果，测算出上述数据分析结果的平均数、极差（R）、中心线值（CL）、上管控限（UCL）、下管控限（LCL）、上警示限（UWL）、下警示限（LWL）等，运用上述统计分析参数描绘x-R质量管理图形。

（二）空白实验值控制图

通常使用检验样本的均值x监控图，适用于控制标准曲线中的零浓度空白试验值。但若是监控试样中和供试件同时使用的全程序空白试验值，则使用x-R监控图。每一个试模均必须作空白测试，在一段时间积累了二十个以上的空白试验值之后，再计算出上述数值的计算参考值，之后再使用上述统计参数描绘均值x控制图。但本法主要用作痕量分析方法，对高浓度的有机污染物含量检测时并不需要采用这种控制图。

（三）平行样控制图

多使用x-R监控图，即从x监控图上来观测批间数据分析成果的不同状态，在R控制图上观测批内数据分析成果的不同变化。当试样含量变化很大时，应形成各种含量水平的变化曲线。

（四）加标回收控制图

通常使用x监控图，因为加标回收率为相对值，当较高浓度时，此图的应用范畴也很广，在痕量分析中浓淡变化对其负面影响也很大，在必要时还可设置不同浓度区域的监控图。

（五）均值 x-平均移动极差 R控制图

在某些过程控制情况下，无法得到合适的子组。因为测定一个观察值所需的时间过长或花费太高，从而无法选择再次观察。当测试设备非常贵重（比如破坏性试验）或是产品在每个时间的产出都相对均匀时，即存在这些典型情况。此外，也有部分情况下可以得到一种可能的数据，比如一批新进厂原料药制造公司的性质，此时，就必须基于单个读数加以控制。

在单值控制图情况下，因为缺乏合理的数据进行批内变化的预测，可根据最经常的二个观察值的移动极差所带来的时间变差，来估计控制限。移动极差是在一个序列中，相邻二个观察数之间的绝对差值。从移动极差中算出R，再从样本数算x，然后用来创建控制图。

美国联邦药典通则给出了一种未给定标准值的x-R监控图的实例，其单值监控图的控制限公式方法说明，如表1。式（1-1）和（1-2）中，x是样本的平均值（中心线），R是移动位置极差的平均数，而d二则是一种常在控制图中应用的系数，与观测值的数量和对移动位置范围计算结果相关。当n=2（为二个联系的测量值）时d2=1.128。

表1 控制限公式

应用单值控制图时，应该考虑：①单值控制图对过程变化情况的反映并没有x和R图那样敏感；②如果整个流程的时刻分布是非正态的，则对单值控制图的求解则格外谨慎；此外③单值控制图并不辨析批内复制性，因而在某些应用，虽然需要子群间有更长的间隔时间，但选择子群尺寸较小（2至4）的x和R值限制图效果可能会更佳。此外，还有另外的一种方式能够更好地发现过程平均值的变动，比如累积总和、指数加权移动平均法（EWMA）等。

结束语：

综上，分析数据也是药品检测结果与结论判断能否可信的关键，分析数据能否稳定，重现性及其变化、特殊价值如何剔除等都需要通过统计的方式做出科学的分类与评价。本章将根据具体的实际应用案例，对国家药典通略中使用的一些统计分析方式加以探讨，这些质控图能够比较直接的评估过程中有无控制，也有助于及时发现异常，但在前期需要有大量历史数据的累积;而这种统计分析的方式也有助于补充我国药典中在科学评价统计方面的漏洞与不足，对于下一个阶段增订相关指导准则有很好的参考价值。

参考文献：

[1]高兰,高莹莹,杨春媛. 药品检验过程中质量控制的必要性及措施分析[J]. 中西医结合心血管病电子杂志,2019,7(36):16.

[2]曹玲,吴莉,王玉,吴越. 药品检验中常用的统计学方法及其应用[J]. 中南药学,2019,17(09):1508-1513.