不同处方用量羟丙纤维素（EXF）对醋酸钙片的影响

陈怡 ,李琴

摘要：羟丙纤维素 EXF作为粘合剂，其用量的变化可能影响到制剂的脆碎度、崩解时限和溶出曲线。筛选羟丙纤维素EXF不同用量时关注这三项关键质量属性的变化，同时考察了对中间产品和制剂其他属性的影响。

关键词：羟丙纤维素EXF、粉体性质、脆碎度、崩解时限、溶出曲线

羟丙纤维素EXF作为粘合剂影响到颗粒的可压性，进而影响片剂的脆碎度；可能减缓醋酸钙的溶出，但羟丙纤维素有溶胀的特点，相对其他类型粘合剂更有利于崩解。保持其他辅料用量和制备工艺不变的情况下，对比羟丙纤维素EXF的用量为1.4%~2.3%时，中间产品和制剂的质量变化。根据对制剂的脆碎度、崩解时限和溶出曲线的影响，确定羟丙纤维素EXF的用量。

一、材料

1、原辅料：醋酸钙、羟丙纤维素、乙醇、纯化水、硬脂酸镁、聚乙二醇8000

2、仪器设备：高效湿法制粒机、摇摆制粒机、沸腾干燥机、整粒机、三维运动混合机、高速压片机、脆碎度仪、崩解时限测定仪、硬度仪、粉体振实密度测试仪、筛分仪、粉体综合特性测试仪、溶出仪、高效液相色谱仪

二、试制方案

称量：根据处方量称量醋酸钙、羟丙纤维素、乙醇、聚乙二醇8000、硬脂酸镁。

制粒：将醋酸钙与羟丙纤维素投入高效湿法制粒机锅体内，搅拌，切碎，混合，停机，抖料。盖上锅盖继续搅拌，切碎，喷入粘合剂（乙醇），停机，抖料。

湿整粒：用摇摆制粒机进行湿整粒。

干燥：将湿颗粒投入沸腾干燥机进行干燥，常温干燥20min后设定干燥温度40℃继续干燥，LOD≤8.5%，出料。

整粒：采用快速整粒机，安装1.5mm圆孔筛网，进行整粒。

总混：将整粒后的颗粒与聚乙二醇8000加入三维运动混合机中，设定混合频率，混合30min，停机。再加入硬脂酸镁，设定混合频率，继续混合14min停机出料。

压片：压片片重根据颗粒含量结果进行压片，平均片重控制±3%，单片片重控制±5%，硬度控制110～180N，脆碎度≤1%，崩解时限≤15min。

保持其他辅料用量和制备工艺不变，对比羟丙纤维素EXF的用量为1.4%~2.3%时，中间产品的物理性质和制剂的质量变化。

批号	处方1（S190225）	处方2（S190226）	处方3（S190227）	处方4（S190228）
醋酸钙	96.1%	95.8%	95.5%	95.2%
羟丙纤维素	1.4%	1.7%	2.0%	2.3%
乙醇	适量	适量	适量	适量
聚乙二醇8000	2.0%	2.0%	2.0%	2.0%
硬脂酸镁	0.5%	0.5%	0.5%	0.5%

三、结果

3.1 不同试制处方制粒的颗粒结果分析

批号	处方1（S190225）	处方2（S190226）	处方3（S190227）	处方4（S190228）
松密度（g/ml）	0.58	0.55	0.55	0.59
振实密度（g/ml）	0.67	0.69	0.67	0.71
压缩系数（%）	13.4	20.3	17.9	16.9
休止角（°）	34	34	34	33
24目筛上(%)	25	19	27	29
24-35目(%)	26	21	28	23
35-65目(%)	24	30	21	27
65-100目(%)	17	20	8	11
100目筛下(%)	8	10	16	9

从制粒效果上观察，处方1制粒效果不匀，其余处方制粒效果均匀，但处方4摇摆过筛略有困难，出现筛网堵塞的情况。对于流动性好的粉体，粒子间作用力相对较弱，松密度和振实密度值很接近。而流动性差的物料，其粒子间的作用力一般较大，粒子间的桥键使松密度远远低于振实密度，即处方2是所有处方当中可压缩性相对较差的。虽然4个处方的休止角检测结果基本一致，但是因休止角的实验条件对测量结果有很大影响，所以休止角并非是量化粉体流动性的一个非常可以的方法，仅作为参考。

粒径分布数据以累积重量分布的形式表示（即样品留在筛上的百分比），也可以用累积分布对筛分径的函数来表达。

3.2 不同试制处方压片结果分析

批号	处方1（S190225）	处方2（S190226）		处方3（S190227）		处方4（S190228）
外观	光洁完整	光洁完整		光洁完整		光洁完整
硬度范围（N)	137～156	131～158		130～156		131～154
脆碎度	嗑边	0.3%		0.1%		0.3%
崩解时限（min）	3	6		6		10
时间	累积溶出量（%）
5	93.50		92.73		92.28		79.70
10	99.40		99.88		98.98		98.10
15	99.74		99.32		99.15		100.2
30	100.6		100.6		100.4		100.9
45	102.1		101.5		101.4		101.5

从上表可知，每个处方的外观和单个硬度范围均能满足要求。但处方1（S190225）脆碎度检测有嗑边现象，处方3（S190227）脆碎度检测结果最佳；处方1（S190225）崩解时限为3min，相对过快；处方4（S190228）崩解时限为10min，相对过慢，存在风险。处方2（S190226）及处方3（S190227）的崩解时限较为适宜。

处方1（S190225）、处方2（S190226）、处方3（S190227）、处方4S190228在水介质中的溶出曲线，相似因子f2＞50，溶出曲线相似且10min均大于85%。处方4在5min的溶出与其他三个处方相比，溶出仅有79.70%。

3.3 分析统计结论

通过四个处方的制备，数据的统计分析，羟丙纤维素EXF用量对中间产品的可压缩性会有改变，制剂的崩解时限随着羟丙纤维素EXF用量的增加而延长。羟丙纤维素EXF用量在1.4%~2.3%范围内，片剂均能实现崩解时限小于15min，15min溶出量大于85%的要求。但羟丙纤维素EXF为1.4%时，片剂的脆碎度会出现嗑边不合格现象，故选择羟丙纤维素EXF用量可选择1.7～2.3%。