肝癌的早期筛查手段

王昭 ,吕岱远 ,马庆晨 

摘要：原发性肝细胞癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，每年一半的新发肝癌发生在中国。大量临床研究和实践证明早筛和早诊可有效降低肝癌的５年总病死率。利用现在的检测手段对肝癌进行早期的筛查，让肝癌高危人群更早知道到自己是否患有肝癌的风险，通过早期筛查手段，提高患者的生存率。

关键词：肝癌；早期筛查；检测手段

引言

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，我国肝癌的发病率居全球最高。原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全世界常见的恶性肿瘤之一，也是慢性肝病患者最常见的死亡原因，是我国癌症死因的第二位。肝癌分为原发性肝癌以及继发性肝癌，原发性肝癌是我国第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死原因，严重威胁我国人民的的生命和健康[1-3]。肝癌在早期无任何的症状，随着时间的推移肝癌肿瘤细胞癌逐渐地扩散，到了肝癌的中晚期，肝癌肿瘤细胞扩散面积已经扩大，并且只能通过手术的切除才能提高患者的生存率，因此，早期筛查肝癌尤为重要，早期筛查能提高患者的生存率，减轻中晚期患者的痛苦。目前，国家为了规范我国肝癌诊疗行为，国家卫建委更新了《原发性肝癌诊疗规范（2022年版）》，其中明确指出对肝癌进行早期的干预[4]，常见的早筛手段有甲胎蛋白检测、影像学检测、液体活组织检测，早期筛查提高患者的生存率，能更早的发现肝癌的隐患。

1、肝癌高危人群

男性35岁以上、女性45岁以上有以下任何一项的人群都是肝癌高危人群，要高度警惕肝癌。

1.1乙肝或丙肝病毒感染者

国内乙肝高发，乙肝病毒感染后不一定有症状，有些所谓的“健康携带者”没有症状、肝功能也正常，但肝脏病变持续进展，仍可发生肝硬化、肝癌，丙肝也如此[5]。因此，可以说有乙肝、丙肝病毒感染者不管肝功能是否正常都是肝癌高危人群。

1.2有肝癌家族史者

病人父辈或者是祖辈有肝癌家族史,或者弟兄、姊妹有肝癌的病人如果直系亲属或者兄弟姐妹，既往有人患有肝癌，或者乙肝肝硬化病史，那么肝癌的风险也大大的增加。

1.3非酒精性脂肪性肝病患者

这就是常说的脂肪肝，已成为国内第一大肝病，不仅肥胖人群可以发生，偏瘦人群也可以发生脂肪肝[6]。脂肪肝患者中大约20%可进展为脂肪性肝炎，脂肪性肝炎5～10年就可发展为肝硬化，肝硬化患者中肝癌发病率高达30%。

1.4酒精性脂肪性肝病患者

由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病，临床表现往往是和肝脏脂肪浸润的程度是有关的，由于饮酒导致肝脏内部脂肪被聚集过多。

2、筛查方法

2.1AFP　

AFP 是诊断肝癌的血清标志物之一。中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南（2020）》指出“AFP阳性是指 AFP≥400ng/ml，且排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及妊娠等，高度怀疑肝癌”，但仍有约30% 的肝癌患者血清 AFP 始终为阴性，且在一些慢性肝炎、肝硬化等肝癌的高危人群中 AFP 也会升高[7]。肿瘤直径<2cm、>2 ~ <5cm 和>5cm 的肝癌中，AFP 阴性（<20ng／ml）的比例为50% ~70%、30%~ 50% 和20% ~ 30%。总体上看，AFP 诊断肝癌的灵敏度25% ~ 65%，特异性为80%~94%[8]。在小肝癌以及早期肝癌的检测中，假阴性较高，作为肝癌的早期筛查指标也不十分理想。甲胎蛋白异质体 AFP-L3 可比影像学提前4.0±4.9个月发现直径<2cm 的小肝癌（灵敏度48%，特异性81%）。

2.2影像学检测　

US是肝癌筛查和诊断中应用最广泛的检查[9]。传统超声对临床各期肝癌的诊断灵敏度约为84%，但对早期肝癌的灵敏度与特异性均较低，分别为63%（95% CI ：48%~75%）和45%（95% CI：30% ~62%）；对肝硬化患者早期癌变的检出灵敏度仅为47%（95%ＣＩ：33%~61%），联合 AFP 后可明显提升在早期肝癌中检出的灵敏度[10]。肝癌的发生发展大多遵循从慢性肝炎、肝硬化、肝硬化再生结节（RN）、低级别不典型增生结节（LGDN）、高级别不典型增生结节（HGDN）、极早期肝癌、早期肝癌、进展期肝癌这一过程，这是一个多步骤从分子到临床的演变过程。

2.3液体活组织检查

2.3.1 cfDNA 全基因组测序

cfDNA 是细胞释放入血的游离DNA 片段，大量研究证明癌症患者的cfDNA 中会出现肿瘤相关的变异特征，通过检测血浆中cfDNA 癌症极早期标志物，可极早期预警癌症风险。利用 cfDNA 全基因组测序（WGS）和5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）检测技术构建的多组学多维度 HIFI 评分系统，区分肝癌和非肝癌的灵敏度可达95.42%，特异性达97.83%。

2.3.2微小RNA（miRNA）

miRNA 是由21 ~ 25个核苷酸构成的非编码小分子RNA，通过与靶ｍRNA的结合，调节靶蛋白的表达，参与调节肿瘤的发生和发展，具有组织特异性、肿瘤特异性、可由外泌体途径分泌入血及稳定性强等特点。血清miRNA 作为潜在诊断标志物已取得一定的进展[15]。在一项有934例受试者（健康人、慢性乙型肝炎、肝硬化和ＨＢＶ相关的肝癌患者）的研究中，利用血浆样本大规模筛选了723个miRNAs。从中选择7个特异miRNA构建了肝癌的诊断模型，可以区分肝癌与健康人群（灵敏度83.3%，特异性93.9%），肝癌与肝炎（灵敏度79.1%，特异性76.4%），肝癌与肝硬化（灵敏度75.0%，特异性 91.1%）。

参考文献

[1]Zhou M,Wang H, Zeng X, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. Lancet, 2019, 394(10204): 1145-58

[2]Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-32.

[3]]Hou JL, Zhao W, Lee C, et al. Outcomes of Long-term Treatment of Chronic HBV Infection With Entecavir or Other Agents From a Randomized Trial in 24 Countries[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2020, 18(2): 457-67.e21

[5]王文平, 季正标, 董怡, 等. 实时导航超声造影在小肝癌诊断中的应用研究 [J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2016, 13(1): 56-60.

[6]郝新, 樊蓉, 郭亚兵, 等. 创建医院社区一体化"金字塔"肝癌筛查模式,实现 肝癌早筛早诊早治[J]. 中华肝脏病杂志, 2021, 29(4): 289-92.

[7]] Liu X, Jiang H, Chen J, et al. Gadoxetic acid disodium-enhanced magnetic resonance imaging outperformed multidetector computed tomography in diagnosing small hepatocellular carcinoma: A meta-analysis[J]. Liver Transpl, 2017, 23(12): 1505-18

[8]陆伦根.原发性肝癌的早期筛查及诊断[J].临床肝胆病杂志,2017,33(07):1257-1261.

[9]李晓珊. 重视早筛早诊早治  助力全民肝脏健康[N]. 家庭医生报,2021-12-13(002).DOI:10.28483/n.cnki.njtys.2021.000569.

[10]阎其均,翁羽,朱付英.外周血CTCs、cfDNA联合检测在肝癌早期筛查中的应用价值分析[J].临床输血与检验,2020,22(04):429-433.