药品共线生产的清洁验证与清洁确认

李伟

【摘要】做好制药生产中的清洁工作，能够防止污染与交叉污染等情况的发生，而在实际工作当中，怎样对是否做到有效清洁进行验证，已经成为一项需要迫切解决的难题。本文结合当前实况，围绕制药企业共线生产的产品，就其清洁情况进行验证，现就其具体思路作一剖析，望能为此领域研究提供些许借鉴。

【关键词】制药企业；共线生产；清洁验证

在实际生产药品时，每当完成一道生产工序后，便需要对所用设备实施清洁，这样做的目的就是预防可能出现的污染与交叉污染，为药品生产安全提供切实保障。需要指出的是，在整个制药工业架构当中，清洁实际就是清洗已使用的设备，降低设备当中的各种残留物总量，使其不会对下批产品生产安全及质量造成影响。针对清洁验证而言，实际就是借助科学方法，选择具有代表性的生产设备，对其局部进行取样，然后检测，最后把检测结果对比于预先设定的标准，并依据已经制定且得到批准的清洁标准操作规程进行清洁，使设备始终满足预定的清洁要求。本文就制药企业共线生产产品清洁验证思路探讨如下。

1 选择目标物

例如片剂产品，一般来讲，同一条生产线，许多产品的生产会共用部分或者全部设备，那么是否需要各产品均需做一次清洁验证？答案是“否”。一般情况下，仅需在共线产品当中，将最难清洁的产品挑选出来，然后当作目标物便可。那么对于“最难清洁的目标物”而言，究竟该怎样选择？通常可借助如下指标来进行评价，即批投料量、毒性（LD50）、溶解性及清洁难易程度。把生产线所囊括的产品，依据上述指标开展综合评分，分值最高的便是目标物。

2 选择取样部位

在清洁验证过程中，怎样对取样部位进行合理选择，使所取样品更具代表性，始终是此项操作的难题。一般情况下，在选择最难清洁部位时，可将如下条件作为参照，即清洁剂难以清洁到的部位、死角、管径变化处、易吸附残留物的部位及流速低、压力小的部位。

3 残留限度标准

在清洁验证过程中，明确残留限度尤为重要，同时还是一项尤为复杂的难题，但需要指出的是，若残留限度标准并不明确，便难以开展清洁验证。FDA所对应的清洁验证指南当中指出，其不会为清洁验证设定一个限度标准或者通用方法，因为产品、设备不同，残留限度要求也会存在差异。企业需要依据其产品及生产设备实况，制定规范、合理且科学的方法检验限度标准。一般情况下，在对限度标准进行制定时，需要秉持如下原则：（1）百万分之一浓度限度，就是10ppm；（2）目视检查，实为限度标准的基本补充；（3）最低日治疗剂量的1/1000。

3.1 残留物限度浓度10ppm

如果下批拟生产产品所对应的批量是M（kg），而上批产品所对应的残留物浓度最高是10ppm，也就是10mg/kg，那么残留物总量最大便是M×10×10-6=10M（mg）；共用设备的总表面积和是Atotal（cm2），那么残留在总表面的限度L便是10M/Atotal（mg/cm2），基于安全层面来分析，与安全系数F相除，便能得到L=10M/（Atotal×F）（mg/cm2），如果F值为10，那么L=M/Atotal（mg/cm2）=103M/Atotal（μg/cm2）。一般来讲，设备所对应的内表面积为定值，如果批量值选择最小值，此时，便能得到表面残留物限度。

3.2 生物活性的限度

根据药物所对应的生物学活性数据，即参照最低日治疗剂量对残留限度予以明确，此乃制药企业比较常用的一种方法。依据相关统计得知，个体差异达到1/1000的情况是没有的，这与GMP足够安全的理念相符。所以，此种方法对于高生物所对应的残留物限度明确尤为适用。

之所以要进行清洁，主要目的就是为A产品的生理作用不会在B产品中出现提供保障。依据MTDD对单位面积残留物限度进行计算的过程为：（1）把所囊罗的产品、设备列表，并且表当中需囊罗如下项目：最低日治疗剂量MTDD（mg），各产品单个最小制剂量Uw（g）与说明书当中每日允许使用的最大制剂数Dd，最小生产批量M（kg）；（2）设备链当中表面积Atotal（cm2）；（3）取最小批量M（kg）。

4 检测方法

在对样品进行清洁验证时，比较常用的检验方法为HPLC法，在检验样品之前，通常需要开展方法学确认，确认内容为擦拭回收率、定量限、检测限及线性/范围，还需要考察棉签回收率及溶液稳定性。总有机碳（TOC）是现阶段清洁验证过程中所采用的较新颖的检测方法，灵敏度高。较之HPLC法，TOC法实为一种非专属性检验方法，具有无需考虑样品及摸索活性成分的因素，因而比较省事。在检测样品之前，需要开展定量限、检测限、线性/范围、擦拭回收率及精准度等方面的考察。

5 结语

综上，清洁验证以共线生产的产品为关注重点，诸如青霉素、头孢等高致敏性药品，以及类固醇、细胞毒素等高活性的药物，即便选用最强清洁方法也无法检出，所以需用专用设备。HPLC

法具有专属性，能够明确检测残留物；TOC法为非专属性，难以对检测残留物是何种成分予以明确，但其却有着较高的灵敏度，对于日常清洁监测及在线监测较为适用。

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