银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死临床疗效及安全性的系统评价

赵欢1 ,李宝丽2（通讯作者）,谭月娥3

摘要：目的：系统性评价银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死临床疗效及安全性。方法：检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、 万方数据库、EMBASE、Pubmed和The Cochrane Library，检索截止日期2022年6月。结果：采用RevMan5.3软件对纳入7项研究共计687例患者，进行临床疗效及神经功能缺损评分。Meta分析结果显示，银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死患者临床有效率上与对照组效果相[RR=4.04，95%CI（2.30 7.10）P＜0.00001]；银杏蜜环口服溶液改善患者神经功能缺损评分与对照组相当[MD=-5.67 95%Cl(-5.91 ,-5.44) Z=47.61,P＜0.00001]。进一步进行银杏蜜环口服溶液亚组分析，其中银杏蜜环口服溶液改善急性脑梗死患者神经功能缺损评分与对照组相当[MD=-3.78  95%Cl(-4.15 ,-3.40) Z=19.82,P＜0.00001]。银杏蜜环口服溶液改善进展性性脑梗死患者神经功能缺损评分与对照组相当[MD=-6.89 95%Cl(-7.19 ,-6.59) Z=45.13,P＜0.00001]。阿替普酶联合使用银杏蜜环口服溶液改善脑梗死患者神经功能缺损评分与对照组相当[MD=-3.26  95%Cl(-3.71 ,-2.81) Z=14.34,P＜0.00001]，以上各项研究实验组与对照组不良反应发生率相当。结论：银杏蜜环口服溶液治疗急性脑梗死患者患者可提高临床疗效、减少神经功能缺损，且安全性相对较高。此外，对于溶栓患者，阿替普酶联合使用银杏蜜环口服溶液，较对照组亦有明显的临床疗效，可改善神经功能缺损评分。对于急性脑梗死患者溶栓的治疗具有一定的指导意义。

关键词：银杏蜜环口服溶液；阿替普酶；急性脑梗死；进展性卒中；系统评价；

A systematic review on the clinical efficacy and safety of Ginkgo Mihuan oral solution in the treatment of cerebral infarction

Zhao Huan1   Li Baoli2(corresponding author)    Tan Yuee3

(1. Department of Neurology, Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; 2. Chongzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine; 3. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine)

Abstract: Objective: To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Ginkgo Mihuan oral solution in the treatment of cerebral infarction. Methods: The Chinese Journals Full-text Database (CNKI), VIP Chinese Scientific and Technological Periodicals Full-text Database (VIP), China Biomedical Literature Database (CBM), Wanfang Database, EMBASE, Pubmed and The Cochrane Library were searched. The search deadline was June 2022. Results: RevMan5.3 software was used to evaluate the clinical efficacy and neurological deficits of 687 patients in 7 studies. Meta-analysis results showed that the clinical efficacy of Ginkgo Mihuan oral solution in the treatment of patients with cerebral infarction was comparable to that of the control group [RR=4.04, 95%CI (2.30 7.10) P

＜0.00001]; Ginkgo Mihuan oral solution improved neurological deficits in patients The scores were comparable to the control group [MD=-5.67 95%Cl(-5.91,-5.44) Z=47.61, P＜0.00001]. Further subgroup analysis of Ginkgo Mihuan oral solution was carried out, in which Ginkgo Mihuan oral solution improved the neurological deficit score in patients with acute cerebral infarction was comparable to the control group [MD=-3.78 95%Cl(-4.15 ,-3.40) Z=19.82,P <0.00001]. Ginkgo Mihuan oral solution improved the neurological deficit score in patients with progressive cerebral infarction was comparable to the control group [MD=-6.89 95%Cl(-7.19 ,-6.59) Z=45.13, P＜0.00001]. Alteplase combined with Ginkgo Mihuan oral solution improved the neurological deficit score in patients with cerebral infarction was comparable to the control group [MD=-3.26 95%Cl(-3.71 ,-2.81) Z=14.34, P＜0.00001], the above items The incidence of adverse reactions in the experimental group and the control group was comparable. Conclusion: Ginkgo Mihuan oral solution in the treatment of patients with acute cerebral infarction can improve clinical efficacy, reduce neurological deficit, and has relatively high safety. In addition, for thrombolytic patients, alteplase combined with Ginkgo Mihuan oral solution has obvious clinical efficacy compared with the control group, and can improve the neurological deficit score. It has certain guiding significance for the treatment of thrombolysis in patients with acute cerebral infarction.

Key words: Ginkgo Mihuan oral solution; alteplase; acute cerebral infarction; progressive stroke; systematic review;

正文：脑梗死主要临床表现为偏瘫、意识障碍、失语、吞咽困难[1]等症状。目前对于它的的西医治疗已经有比较规范的诊疗方法，如控制危险因、抗聚降脂药物等。除次之外，有研究表明，中医药对脑梗死的治疗有其独特的疗效。银杏蜜环菌口服液的主要成分为银杏叶提取物和蜜环菌粉，银杏叶提取物的主要活性成分为银杏总黄酮和银杏总内酯，具有清除氧自由基、保护线粒体和脑细胞、提高脑功能[2]的作用。本研究拟对银杏蜜环口服液治疗脑梗死的随机或半随机对照临床试验进行荟萃分析，系统评价其治疗脑梗死的疗效和安全性，为进一步的基础研究和临床决策提供参考                                                                                                                                                                                                                                                               

1.资料与方法

1.1.文献纳入及排除标准

1.1.1.纳入标准

1）研究类型：纳入的文献标准均为目前数据库中可查阅的已经发表的使用银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死的随机对照试验（RCT）或半随机对照试验（quasi-randomized controlled trial），不管是否采用盲法或实施分配隐藏。

2）研究对象：符合全国第四届脑血管病会议制订的脑梗死诊断标准或《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》急性脑梗死诊断标准[6]。

3）干预措施：试验组采用银杏蜜环口服溶液（邛崃天银制药有限公司  每次20ml 每天3次）；对照组单用其他类型药品（剂型不限)。其他方法两组保持的一致性。

4）评价指标：临床疗效及神经功能缺损评分（NIHSS）、不良反应发生情况。

文献检索流程

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据资源系统数字化期刊全文数据库、The Cochrane Library、Pubmed 和EMBASE 数据库，英文检索词包括 ischemic stroke、stroke、cerebral infarction、patients with cerebral infarction、ginkgolide injection 、 traditional Chinese medicine injection，中文检索词包括缺血性脑卒中、卒中、脑梗死、银杏制剂，银杏蜜环口服溶液。采用自由词和主题词相结合的方式检索。检索时间从数据库建库至2022年6月。手工检索纳入研究参考文献表里以及中医药类相关的专业杂志。

2.1 文献质量评价标准

根据 Cochrane 评价手册5.0.1[7]的偏倚风险工具对文献进行质量评价。

2.3 统计学分析

采用 RevMan 5.3 软件进行分析。组内各研究间同质性较高时（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效应模型分析；组间异质性较高时（P＜0.10，I2≥50%），则采用随机效应模型分析；上述结果均给出其 95%可信区间（95%CI）

3结果

3.1文献检索结果和纳入研究的基本特征

通过检索相关数据库共获得107篇文献，纳入病例687例，其中文献检索102篇，手动翻阅相关会议5篇，排除48篇重复。剩余59篇其中根据题目排除51篇，剩余8篇，根据阅读全文排除1篇，最终纳入7篇文章。（纳入研究的流程图如图1）（纳入文献的基本特征见表1 ）

图1文献筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

纳入研究	病例（例）（男/女）		发病时间（h）		干预方式		疗程 (周)	结局指标
	对照组	实验组	对照组	实验组	对照组	实验组
He Lurong2021[4]	30（16/14）	30（17/13）	——	——	常规治疗	常规治疗+银杏蜜环口服液	4	①②③
HeMin2019[6]	80（41/39）	80（42/38）	——	——	常规治疗	常规治疗+银杏蜜环口服液	2	①②③
Cheng Weining2019[3]	49（29/20）	49（28/21）	35.2±6.7	36.8±7.9	常规治疗	常规治疗+银杏蜜环口服液	2	②③
Pang Gaofeng2020[8]	42（20/22）	42（22/20）	——	——	常规治疗+阿替普酶	常规治疗+阿替普酶疗+银杏蜜环口服液	2	①③
Kui Yongjian2021[7]	57（30/27）	58（32/26）	2.13±0.92	2.06±0.97	常规治疗+阿替普酶	常规治疗+阿替普酶+银杏蜜环口服液	4	①②
He Min2018[5]	60（31/29）	60（32/28）	——	——	常规治疗	常规治疗+银杏蜜环口服液	2	①②③
Zhang Peilin2020[9]	44（29/15）	44（28/16）	7.21±0.47	7.07±0.45	常规治疗+多奈哌齐	常规治疗+多奈哌齐+银杏蜜环口服液	12	①②③

注：①：临床有效率；②神经功能缺损评分（NIHSS）；③：不良反应发生率

3.2纳入研究质量评价

本次纳入的研究均为 RCT，均为中文文献。具体文献评价情况：（1）随机分配方法：5项研究[3,5-7,9]描述了具体的随机方法（但有1项使用不正确的随机分组方法），2项研究[4,8]提及“随机”字样，但未指明具体随机方法。（2）分配方案：7项研究[3-9]描述了随机编码的分配方案，（3）盲法：对研究对象及研究结局进行盲法评价的有7项研究[7-9]，（4）结局指标及报告：7项研究[3-9]结局指标和报告完整。（5）其他偏倚：7项研究[3-9]未描述。（文献质量评价见图2）

图2纳入文献的质量评价

3.3银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死Meta分析结果

3.3.1银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死临床疗效的 Meta分析

临床疗效研究有5个，采用固定效应模型进行分析(I2=0%)无差异。分析结果表明银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死患者临床疗效上与对照组效果相当[RR=4.04

，95%CI（2.30 7.10）P＜0.00001]。

图3银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死的临床有效性的meta分析

3.3.2银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死神经功能缺损评分

神经功能缺损评分有6个研究，根据试验组药物种类和临床专业知识的不同，应用亚组分析。包括银杏蜜环口服溶液治疗急性脑梗死和急进展性脑梗死 2 个研究，显示研究之间存在一定异质性，采用随机效应模型进行分析(I2=99.4%)，分析结果显示银杏蜜环口服溶液改善患者神经功能缺损评分与对照组相当[MD=-5.67 95%Cl(-5.91 ,-5.44) Z=47.61,P＜0.00001]。进一步进行银杏蜜环口服溶液亚组分析，其中银杏蜜环口服溶液改善急性脑梗死患者神经功能缺损评分与对照组相当[MD=-3.78  95%Cl(-4.15 ,-3.40) Z=19.82,P＜0.00001]。银杏蜜环口服溶液改善进展性性脑梗死患者神经功能缺损评分与对照组相当[MD=-6.89 95%Cl(-7.19 ,-6.59) Z=45.13,P＜0.00001]。银杏蜜环口服溶液亚组中包括 2 个研究，显示研究之间存在一定异质性。具体结果见图3。

图4银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死神经功能缺损评分

3.3.3 银杏蜜环口服溶液联合阿替普酶治疗脑梗死神经功能缺损评分

神经功能缺损评分有2个研究，显示研究之间存在一定异质性，采用随机效应模型进行分析(I2=91%)，阿替普酶联合使用银杏蜜环口服溶液改善脑梗死患者神经功能缺损评分与对照组相当[MD=-3.26  95%Cl(-3.71 ,-2.81) Z=14.34,P＜0.00001]。

图5银杏蜜环口服溶液联合阿替普酶改善神经功能缺损评分

3.3.4 不良反应分析

纳入7研究中均报道了不良反应发生情况。其中5项研究[3-6,8]中提及两组治疗对比，均无不良反应，其中1项研究提及发生不良反应，主要变现为恶心呕吐但是对照组比较无统计学意义[9]。其中1项研究为阿替普酶联合银杏蜜环口服溶液治疗急性脑梗死，在用药过程中均出现了心律失常，穿刺部位出血等不良反应，但是与对照组比较无统计学意义，且整体用药安全性较高、副作用较少[7]。

3.3.5 发表偏倚评估

为评估银杏蜜环口服溶液或银杏蜜环口服溶液联合阿替普酶治疗脑梗死改善神经功能缺损（NIHSS评分）相关研究有无发表偏倚，用有关数据绘制倒漏斗图，结果见图 6、图7。如图可见两个漏斗图显示数据基本对称分布，少量数据分散于他处，图像显示基本对称。

图6银杏蜜环口服溶液改善神经功能缺损评分漏斗图

图7银杏蜜环口服溶液联合阿替普酶改善神经功能缺损评分漏斗图

4.讨论

本研究采用系统评价的方法对已发表的应用银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死的 RCTs 研究进行分析，最终纳入 7项研究，分析结果显示试验组的临床有效率和神经系统缺损评分显著优于对照组，提示银杏蜜环口服溶液在治疗脑梗死中方面有良好的作用，值得注意的是，银杏蜜环口服溶液是未来在相关领域可以继续深入研究的一点。

对于急性脑梗死处于溶栓期内，目前临床主要给与rt-PA溶栓治疗。既往研究表明，rt-PA溶栓不仅能对血脑屏障有破坏作用从而诱导血管性水肿还能通过兴奋性神经毒性作用产生细胞毒性脑水肿[10],因此，如何改善溶栓带来的不良反应也是我们应当研究的一大要点。本研究专门纳入了2项银杏蜜环口服溶液液联合溶栓治疗与仅行溶栓治疗的对比。纳入的各项RCTs显示在急行脑梗死溶栓期内，溶栓治疗的同时联合使用银杏蜜环口服溶液，临床疗效及对神经功能缺损分的改善都是大有益处的。

本研究局限性：虽然本研究证明了银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死有效，但仍有一些局限性，（1）随机方法大部分研究未详细说明。（2）纳入的研究试验缺乏多中心研究。（3）研究异质性分析：银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死改善神经功能缺损评分的 Meta-分析中，2个亚组分析均存在临床异质性，原因可能是与对照组为中药或西药制剂的疗效不确定性相关，需要更多的 RCT 研究予以证实。（4）发表偏倚分析：漏斗图提示文献较少，倒漏斗图存在一定的主观性，限制了其准确性。由于研究质量和样本量的上述局限性，银杏蜜环口服溶液治疗脑梗死的临床试验的方法有待提高。有待开展多中心、安慰剂对照的大样本研究进一步研究。

参考文献

[１]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治 指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010[J].中华医学 信息导报,2 0 1 0,2 5(1 4):1 6-1

[２]程伟宁,谭登云,黄荣,宋郁喜,李小林.银杏蜜环口服溶液治疗急性缺血性脑卒中及对血流变和神经功能影响观察[J].中国循证心血管医学杂志,2019,11(06):713-715.

[３]何路荣.银杏蜜环口服溶液治疗急性缺血性脑卒中的效果及对血流变指标的影响[J].智慧健康,2021,7(07):126-128.

[４]何敏,刘志强,蒋玲霞,朱晓钢.基于NIHSS、NDS评分的银杏蜜环口服溶液治疗进展性缺血性脑卒中的疗效评估[J].实用中西医结合临床,2019,19(06):1-3+6

[５].[4]何路荣.银杏蜜环口服溶液治疗急性缺血性脑卒中的效果及对血流变指标的影响[J].智慧健康,2021,7(07):126-128.

[６]何敏,刘志强,蒋玲霞,朱晓钢.银杏蜜环口服溶液辅助治疗进展性缺血性脑卒中的疗效[J].实用临床医学,2018,19(11):17-19+32.

[７]隗永健.银杏蜜环口服溶液联合阿替普酶治疗急性脑梗死的效果[J].医学理论与实践,2021,34(22):3899-3900.

[８]潘高封,李争.银杏蜜环口服溶联合阿替普酶治疗急性脑梗死的临床研究.第十次天府脑血管会议论文,2019:357-361.

[9]张沛琳.银杏蜜环口服溶液联合多奈哌齐治疗脑梗死的临床效果[J].河南医学研究,2020,29(36):6854-6856.

[10] DONG Q. Ginkgolide in ischemic stroke patients with large artery atherosclerosis（GISAA）：a randomized，double-blinded，multicenter，placebo-controlled study [J]. BrHeart J，2019，2（1）：119-124.

第一作者信息

姓名：赵欢

性别：女 民族 ：汉族 籍贯 ：陕西出生年月：1988.02.21学历:研究生

单位： 成都中医药大学附属医院 科室 : 神经内科 研究方向 :中西医结合痴呆 职称：主治医师

邮编：614000

通讯作者信息

姓名：李宝丽

性别：女 民族 ：汉    出生年月：1992.01.09学历: 博士

单位： 成都中医药大学附属医院 科室 : 神经内科 研究方向 :中西医结合痴呆 职称：主治医师

邮编：614000

第二作者李宝丽 单位  成都中医药大学

第三作者谭月娥 单位  成都中医药大学

单位  成都中医药大学单位  成都中医药大学