Merkel细胞癌的临床病理特征并文献复习

 陈美静

【摘要】目的:探讨Merkel细胞癌的临床病理特征、诊断、鉴别诊断及预后。方法：回顾性分析1例Merkel细胞癌患者的影像学特征、病理特征和组织病理学特这，并对相关文献复习。结果：病理特征：镜下见纤维、脂肪、肌肉组织内有单一一致的小、圆、蓝细胞弥漫浸润；细胞核中等偏小，核圆、卵圆，染色质细腻，未见明显核仁，胞浆少；核分裂相多见伴随灶性坏死，血管内见癌栓，侵犯颌下腺组织。免疫组化染色：Ki-67(>90%+)、CK.Pan(核旁点状+)、CK20 (核旁点状+)、Syn (+)、CD99 (弥漫+)、Bcl2(弥漫+)，部分表达CgA，TTF-1个别细胞表达，均不表达CD56、CD45、Desmin、S100、Vimentin。结论：Merkel细胞癌为一种罕见但侵袭性很强的皮肤神经内分泌肿瘤，目前没有明确治疗手段，预后很差，需与转移性小细胞肺癌、淋巴瘤、Ewing/PNET、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤等其他小圆蓝细胞恶性肿瘤鉴别。

【关键词】Merkel细胞癌；临床病理特征；诊断；鉴别

Merkel细胞癌（MCC）是一种少见的呈上皮和神经内分泌分化的原发性皮肤恶性肿瘤，典型表现为皮肤表面迅速生长的圆顶形丘疹或斑块或皮下紫蓝色结节，通常位于迅速增长的头颈部区域[1]。单一一致小蓝圆肿瘤细胞弥漫/实性巢状分布，肿瘤细胞胞浆少，核圆、中等偏小，染色质细致散布，核仁不明显，核分裂像及核碎片增加，常可伴发原位/浸润性鳞癌。由于MCC恶性程度高，对于皮肤组织生长快的结节和病理显微镜下发现的小细胞恶性肿瘤，必须考虑该肿瘤。本研究以本院确诊的1MCC患者为例，并对国内外有关文献复习，以便加强对MCC的认识。

1.资料与方法

1.1临床资料

收集2009-2021年华侨大学附属厦门长庚医Merkel细胞癌2例，并予以临床病理学观察研究。例1，女性，24岁，外阴肿物伴疼痛2月余，临床考虑“前庭大腺囊肿”，予以手术切除，术中见左侧外阴肿物，大小约4X3X3cm，实性质硬，与周围组织粘连紧密；例2，男性，74岁，左侧颌下肿物一月余，肿物迅速增大，头颈部CT（平扫+增强）提示左侧颌下腺可见一约5.0X5.7cm大小肿块影，内密度欠均匀，分叶明显，与周围组织界限清晰，压迫口咽腔变窄，考虑恶性肿瘤，淋巴瘤？，超声引导下行左侧颌下腺占位穿刺活检。

1.2 方法

利用4%的中性甲醛将标本固定，组织脱水，用石蜡包埋，4μm厚切片，HE染色，于显微镜下观察。利用EnVision法进行免疫组化染色，免疫组化抗体包括：Bcl-2、CD56、CK.Pan、Ki-67、CD45、CD99、CK20、Syn、CgA、Desmin、TTF-1、S100及Vimentin。所用试剂盒均购自福州迈新公司。

2. 结果

2.1大体描述

例1，送检检体为 2 块结节样组织,大小共 5 X 3 X 3 CM，切面呈实性，无包膜，质硬，灰白色。

例2，送检检体为条索样组织2条，均 2.5 CM，直径均 0.1 CM，灰黄色，质软。

2.2镜下特点

2例镜下均表现为小、圆、蓝细胞弥漫成片浸润，间质成分少，肿瘤细胞胞浆少，核浆比明显增高，细胞核中等偏小、核圆/卵圆、大小较一致、染色质细腻、未见明显核仁、核分裂相多见，伴随灶性坏死。

2.3免疫组化结果

2例瘤细胞均见CK.Pan、 CK20弥漫阳性（核旁点状），均弥漫表达Syn、Bcl-2、 CD99， Ki-67 增殖指数均>90%。例1表达CgA,例2CgA阴性。例1见TTF-1少数细胞阳性，例2TTF-1阴性。2例均不表达CD56、CD45、Desmin、S100、Vimentin。          2.4随访

例1患者术后1周下腹部核磁共振平扫+增强见左侧腹股沟多发淋巴结转移，1年后失访；例2患者行“左颌下神经内分泌癌切除术”及化疗，术后3月颈部核磁共振平扫+增强提示左颈深新出现1枚淋巴结肿大伴轻度强化，全身未发现其他脏器占位，患者目前存活。

3.讨论

Merkel细胞癌的确切病因尚不清楚，其危险因素包括Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）感染、紫外线连锁突变以及年龄（老年）、皮肤变白、免疫抑制等。

现阶段，有关研究发现，大约80％的MCC是由于默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）引起的，而20％的肿瘤通常是由于严重的紫外线暴露而发生的，后一种更具侵略性[2]。对原发于皮肤的神经内分泌癌采取及时、准确的诊断是非常重要的，约56%的Merkel细胞癌患者的临床活检结果认为是良性肿瘤。认真评估基底细胞浸润、唾液腺、皮下组织和淋巴结有助于早期和正确诊断MCC。MCC肿瘤细胞大多大小统一，呈椭圆形、核圆形，无明显核仁，缺乏细胞质，染色质呈胡椒盐样，有大量有丝分裂像和核碎片，坏死明显。MCC也有一些形态亚型，类似于基底细胞癌或鳞状细胞癌。病理学医师对Merkel细胞癌的诊断需和其他小圆蓝细胞恶性肿瘤鉴别，如小细胞癌、淋巴瘤、横纹肌肉瘤、恶性黑色素瘤、Ewing肉瘤/PNET等。（1）小细胞癌，组织形态上细胞核异型明显、“燕麦样”细胞及明显人工压碎现象，免疫组化染多表达CK7、TTF-1，而CK20阴性。（2）淋巴瘤，尤其是淋巴母细胞瘤，组织形态学与Merkel细胞癌相似，但免疫组化不表达上皮及神经内分泌标记，而表达CD45、TDT、CD10、CD34等标记，可以鉴别（3）鳞状细胞癌，发生神经内分泌分化的鳞状细胞癌和MCC很难鉴别，但CK.pan膜阳性且表达高分子角蛋白（如CK5/6、CK4、CK14）、P40进行鉴别。（4）恶性黑色素瘤，MCC和恶性黑色素瘤均能在真皮和表皮交界处形成无规则肿瘤细胞巢，也可呈Paget样在表皮中扩散，恶性黑色素瘤中大且不规则细胞核及明显的红核仁非常多见，但在MCC中不常见，恶性黑色素瘤中多见黑色素颗粒，而MCC中仅偶尔见嗜黑色素细胞，免疫组化不表达上皮标记而表达色素标记可鉴别。（5）横纹肌肉瘤，组织学可见横纹肌样细胞、细胞核异型明显，且免疫组化表达肌源性标记（desmin、MyoD1、Myogenin）；（6）Ewing肉瘤/PNET，CD99弥漫阳性，且部分可表达神经源性标记(CD56,Syn)，但不表达上皮标记，且所有的尤文肉瘤都有FET-ETS融合基因；现阶段，临床对MCC并无明确的治疗方法，倾向于先扩大切除肿瘤，行淋巴结清扫，然后给予化疗和放疗。MCC的预后极差，其不良因素有肿瘤直径超过2cm，肿瘤已复发和转移，免疫抑制状态。国内学者杨元元

[3]等报道中1例7个月后思域心血管疾病，1例术后6个月全身转移，3个月后死亡，1例术后8个月肺转移，2个月后死亡。Chang W C[4]等在其研究中，单纯皮肤表面局部肿瘤5年生存率为50.18%，淋巴结转移35.72%，远处转移13.10%。

综上所述，Merkel细胞癌为一种罕见但侵袭性很强的皮肤神经内分泌肿瘤，目前没有明确治疗手段，预后很差，需与转移性小细胞肺癌、淋巴瘤、Ewing/PNET、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤等相鉴别。

【参考文献】

[1]罗雍猷, 苏勤军, 朱艳君,等. Merkel细胞癌10例临床病理学分析[J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(8):915-918.

[2]王红群, 石怀银, 李杰. Merkel细胞癌3例临床病理观察[J]. 诊断病理学杂志, 2019，26(2):73-76,80.

[3]杨元元, 于露, 冯磊,等. Merkel细胞癌5例临床病理分析[J]. 安徽医学, 2019, 40(2):199-201.

[4]Chang W C ,  Chang Y Y ,  Huang Y L , et al. Merkel cell carcinoma in Taiwan: A series of 24 cases and literature review[J]. Medicine, 2019, 98(42):e17538.