伦理委员会对药物临床试验项目不依从方案报告管理的思考与建议

陈妹妹1，莫楠2，余波1

（摘要）药物临床试验中依从试验方案是保障试验结果真实性和科学性的重要因素，也是伦理委员会审查的关键环节。然而，在试验过程中，不依从方案的问题屡见不鲜，是伦理委员会审查的难点。因此，本文总结福建省肿瘤医院伦理委员会对不依从方案报告管理中存在的问题，分析产生原因，提出处理和持续改进建议，为其他医院伦理委员会探索不依从方案报告的管理提供借鉴。

（关键词）药物临床试验项目；不依从方案；伦理委员会；处理和改进

Review and Suggestions for the Ethics Committee's Management of Noncompliance with Drug Clinical Trial Protocol

（1 Clinical Oncology School of Fujian Medical University, Fujian Cancer Hospital，Fu zhou350014,China,E-mail:[e-mail];2School of Marxism, Fujian Medical University, Fuzhou 350122, China）

Abstract:Compliance with the trial protocol in drug clinical trials is an important factor to ensure the authenticity and scientificity of the test results, and it is also a critical process in the review of the ethics committee. However, noncompliance in clinical trials was not uncommon, which was difficult for the ethics committee in the ongoing  review. Therefore, this paper summarizes the problems in the management of noncompliance cases by the ethics committee of Fujian Cancer Hospital and analyzes the causes. The author puts forward some suggestions and promising improvements, hoping to shed light on  the management of noncompliance trials for other ethnics committees.

Keywords:Drug clinical trial ;non-compliance; Ethics Committee; Review and Suggestions

药物临床试验的依从性指临床试验参与各方遵守与临床试验有关要求、药物临床试验质量管理规范（GCP）和相关法律法规[1]。依从方案是保证临床试验结果真实、科学、可靠的前提，是保证临床试验质量的关键。但在临床试验的实施过程中，由于诸多方面的原因，不依从方案的情况难以避免。2015年原国家食品药品监督管理总局(CFDA) 发布《关于开展药物临床研究数据自查核查工作报告》，披露临床研究数据现场核查发现的问题复杂多样，其中方案违背在临床部分常见问题中排第二位，占比12.0%[2]。既然不依从方案难以避免，且发生数量巨大，那伦理委员会相关标准操作规程和审查制度的完善对规范不依从方案报告的管理就尤为重要。

本文总结了2016-2020年福建省肿瘤医院伦理委员会（以下简称本中心伦理委员会）接收并审查的623份药物临床试验项目不依从方案报告，归纳存在问题，提出解决措施，并进展讨论，以期为其他医院伦理委员会探索不依从方案报告的管理提供借鉴。

1. 基本情况
   1. 分类和定义

目前不依从方案的定义和叫法有很多，业内也没有统一的标准。本中心伦理委员会参考各项法律法规及熊宁宁编著的《伦理委员制度与操作规程》（第3版），将不依从方案分为方案偏离和方案违背，并做详细定义。方案偏离指与方案规定不符的不影响受试者安全和权益，不影响主要或次要疗效或安全结果的情况[3]。方案违背指与方案规定不符的可能影响受试者安全和权益，对方案的主要或次要疗效或安全结果可能产生影响的情况，包括重大方案违背、持续方案违背和其他方案违背

[3]。

1.2.偏离/违背报告设计及要求

GCP对偏离方案报告的时限要求仅为“及时”上报。有研究发现，不同伦理委员会对报告的时限、内容要求也不尽相同，有要求所有的事件都立即报告，有的则要求偏离定期报告，违背要立即报告，也有伦理委员会要求报告本机构发生的所有偏离事件，有的仅要求报告影响受试者健康和权益或影响研究的科学有效性的偏离方案情况[4]。

本中心伦理委员会要求本中心发生的所有的偏离/违背事件以《方案偏离/违背报告》上报，但对报告频率未做更详细规定，取决于各临床试验项目自身的要求。

《方案偏离/违背报告》分为“一、方案偏离情况”“二、方案违背的情况”“三、方案违背/偏离的影响”“四、处理措施”四个部分，“一、方案偏离情况”中提供选项供报告人进行选择，再描述具体事件。

2. 存在问题
   1. 各个项目报告频率不同，影响伦理审查质量和效率

前文提到，本中心偏离/违背的报告频率取决于各临床试验项目自身的要求。监查员撰写完《方案偏离/违背报告》汇报给研究者，由研究者呈报给伦理委员会办公室。因此，报告交到伦理委员会办公室已经距离事件时间一段时间了，若秘书形审发现问题退回修改，正式受理通过后递交给委员审核，距离事件发生时间就更久了。如，某些项目以一年为时限，统一汇总上一年度发生的所有的偏离及违背事件，包含多次的药物漏服、检测超窗和漏检、随访超窗等情况，但因事件描述混乱被秘书退回，主审委员实际审核时已距离事件过去一年半之久。

通报伦理委员会，是为了防止严重违反方案，使伦理委员会能够及时介入，真正起到监督的作用[5]，使得伦理委员会能够对受试者的安全和受益以及研究的科学性监管，如果报告不及时，则可能失去报告的意义[6]。伦理委员会提出的建设性意见也无法及时发挥积极作用。

各个项目报告频率不同带来了另一个影响，一份报告可能只报告一个超窗事件，也可能会报告几十项事件。委员在审查报告时容易因为报告的长短、事件的多少对项目的质量形成主观判断，但其实这种判断并不科学。主审委员常因一次报告中事件多提出进行会审，但梳理后发现报告时间跨度长是导致事件多的最主要原因。不管是一次超窗事件就是一次审查，还是因为时间跨度长而看起来偏离/违背事件很多由快速审查转为会议审查，均浪费了秘书和委员的精力与时间，也容易引发研究者对伦理委员会的不满。

2.2.偏离/违背事件内容描述缺乏因果证据

事件的起因、经过、结果以及造成的影响和产生的原因分析不够清晰是最常见的问题，通常只描述事件本身，对其产生的原因和影响一笔带过甚至只字不提。如某项目报告“15004受试者，理论C1D1（2019.5.26±3），实际C1D1（2019.5.31），访视超窗，提醒研究者要加强受试者依从性管理。”未注明超窗时间、超窗原因、超窗影响，秘书形审和委员审查时还需自行计算超窗时长，从报告中也无从得知造成超窗的原因、对受试者/研究的影响。

GCP规定：研究者或者其指定的研究人员应当对偏离试验方案予以记录和解释。监查员对偏离试验方案、标准操作规程、相关法律法规要求的情况，应当及时与研究者沟通，并采取适当措施防止再次发生[1]。前文提到通常报告由监查员撰写后汇报给研究者，由研究者呈报伦理委员会[4]，因此报告是以监查员的口吻和立场进行描述的，所以递交报告的目的之一是希望伦理委员知晓此事，必要的时候起到兜底作用，最常见的处理措施是“报告伦理委员会”。而这一措施对纠正偏离并没有实际意义。

而伦理委员会审查注重的是该事件产生的原因及后果，是否可以避免，是否给受试者造成了不必要的风险、侵犯了受试者的知情同意权，对研究的科学性产生的影响、是否影响研究数据的完整性、真实性，是否影响研究结果的可靠性[7]。事件描述不清，委员在提取事件的类型、影响和措施等审查要素时非常困难，极大影响了伦理审查效率[8]。

2.3.项目间偏离/违背标准缺乏同质性

目前国际、国内法规指南对偏离、违背没有明确的区分。《涉及人的生物医学伦理审查办法》规定对已批准实施的研究项目，伦理委员会应当指定委员进行跟踪审查，跟踪审查包括:研究过程中是否擅自变更项目研究内容[9]。GCP规定申办者应当保证临床试验的依从性[1]。但对依从性问题的严重程度并未做详细区分。

虽然本中心伦理委员会对偏离和方案违背做了定义的区分，但因为培训不到位、未有更细致的分类等原因，各监查员仍多是参照公司、项目的标准对事件进行偏离或违背的定性，因此存在每个项目对事件属于偏离或违背的判定标准不同的问题。同样的事件在不同的项目可能被判断为偏离也可能被判断为违背，如：研究完成安全性访视没做，有的项目判定为偏离，而有的则判定为违背。这就给秘书和委员的审核带来了混杂影响。

3. 对策
   1. 明确定义，归因分类，统一标准

对偏离和违背进行明确定义，将方案违背和方案偏离报告分开，报告以“选择题”和“阐述题”结合的形式呈现，对报告人填写、分析给予显性引导[8]

。以《方案偏离报告》为例，将责任主体划分为“研究中心”“受试者”“申办方、中心实验室等项目合作方”及“其他”，明确造成事件的主导原因。划分责任主体后，再对事件进行归纳分类，通过对受理的偏离/违背报告进行分析总结，我们将事件大致分为：①访视/观察/检查时间超窗②检查项目缺项③样本采集、处理、储备、运送偏离④药品接收、储备、转运、使用偏离（研究中心方面）⑤药物服用、回收与方案规定不符（受试者方面）⑥其他。事件归纳分类后再结合审查要素、叙事逻辑，提供事件描述的相应模板。

以检查项目缺项举例，提供的描述指引为“方案要求，具体事件及原因，有无补救措施，有何影响”。提供描述范例：“按照方案P5要求：受试者第一次随访应完成XXX检查，因研究者漏开XX检查，造成该项目缺项。于什么时间补做该项检查，补做的结果如何，补做的结果是否认可/没有补做该项检查，临床症状提示可能有无问题。最近一次做该项检查是什么时候，检查的结果如何。该缺项对受试者和研究有何影响。”报告人根据提示填写，秘书形式审查时可以清晰地看出事件要素是否完整，审查委员也可以清晰了解事件经过结果，有效地提高了审查效率和质量。

3.2.限定报告时限，由点状审查变成面状审查

违背对受试者或研究结果的影响较大，因此要求递交时间不得超过发生时间的30天，以保证审查的时效性。偏离的报告时限与项目的跟踪审查频率相关联，跟踪审查频率12个月、6个月及其他，对应的方案偏离报告频率分别为3个月、2个月。报告中还设置了“超过报告时限报告的原因（如适用）”，若发生超过报告时限的情况，需对此做出说明。委员审查的要素包括“是否认可超过报告时限报告的原因”。同时也设置了“申请调整方案偏离报告频率及原因”的选项，主审委员可以根据申请人描述的具体情况决定是否同意调整方案偏离报告频率，但最长的频率不超过3个月。

这样既可以减少因各个项目报告频率不一带来的不必要的工作，又能整合这一阶段发生的所有偏离事件，让审查委员对这一阶段内项目的质量有相对正确的宏观的判断。

3.3.引导复盘，审查由静态到动态

偏离不可避免，但可减少。相同的事件是否一再出现，采取的措施是否真的切实可行。这个需要研究者、申办方反思，而这也是伦理审查的目的之一—“解决问题”。伦理委员会一方面要审查事件对试验的科学性、受试者安全和权益的影响，另一方面要通过研究者的处理措施判断研究者是否提升了规避错误再发生的事实，为改进治疗夯实基础[7]。

报告的每个分类后都设“以往是否报告过同类型偏离：□否，□是：（说明重复次数及原因，之前方案偏离的处理措施是否可行）”。倒逼研究者和申办方对偏离事件、对导致偏离的原因进行复盘，从中总结教训，提出切实可行的改进措施。在研究进展报告中也设有“已报告的违背、偏离方案报告次数”，并要求将既往的偏离/违背报告一同作为附件递交委员会审查。这样就让原本点状、扁平的单次的审查变的面状、立体的，也让原本静态的单次审查变成了动态的、不断复盘的审查。

4. 讨论

采取了以上措施后，报告质量大幅提升，委员能够轻松的从报告中提取有用的审查信息，又能对项目的运行质量有全面、客观的了解。但在实践之后又发现一些新的问题，如①容易将事件责任主体由研究医生或研究护士转嫁到临床研究协调员（CRC）和受试者。CRC作为药物临床试验的参与者和协调者，其在研究者的授权和指导下，进行非医学性判断的相关事务性工作[10]，CRC的失误仍是研究者的失职。受试者依从性差可能与知情同意过程不够充分有关。②鲜有研究者自查和机构质控发现偏离/违背向伦理委员会报告的情况，若伦理委员会对偏离/违背事件无特殊处理，也不会主动向机构通报。各级质控人员在项目质控过程发现偏离/违背事件应要求研究者立即上报[11]。③缺乏核验偏离/违背处理措施的落实和监管，如果出现反复整改效果仍不理想的，伦理委员会可以开展实地访查，了解具体原因，与研究者、机构管理人员一同进行深层分析，商讨是否需要修正方案设计、研究流程等。这些问题将成为下一步改革的方向，希望可以不断优化完善不依从方案报告的管理。

(参考文献)

[1]国家药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范：2020局令第57号[EB/OL].[2020-04-26]. https：//www.nmpa.gov.cn/zhuanti/ypzhcglbf

/ypzhcglbfzhcwj/2020042616- 2401243.html.

[2]国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心.药物临床试验数据核查阶段性报告(2015 年 7 月至 2017 年 6 月)［EB/OL］．(2017 -07-21) ［2019 -10-25］.https://www.cfdi.org.cn/resource/news/9137.html.

[3]熊宁宁，李昱，王思成，等．伦理委员会制度与操作规程［M］.

3 版.北京：科学出版社有限责任公司，2017.

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[11]曹伟;王丹平.药物临床试验中不依从/违背方案的伦理审查情况分析[J].中国新药杂志,2019,(11):1355-1359.