提高复方散剂混合均匀性的制备工艺条件研究

邢芳群 陈书院

摘要

本次研究复方聚乙二醇电解质散剂的制备方法，通过本制备方法解决了以往聚乙二醇电解质散剂的混合不均匀问题。本产品主要通过原料药粉碎控制原料药粒度，同时使用整粒机对药物进行分散，通过对预混、整粒步骤工艺参数的摸索，确定了预混、整粒混合步骤的关键工艺参数。根据前期摸索得到的关键工艺参数，制备出来的复方聚乙二醇电解质散颗粒混合均匀性较好。

关键词：粉体混合；混合均匀性；引湿性；粒度。

1 引言

粉体混合是指各组分物料在外力（重力或机械力等）作用下发生运动速度和运动方向的改变，使各组分物料颗粒得以均匀分布的操作过程，是一种使总混粉不均匀性不断降低的过程，这种过程又称为均化过程。固体制剂生产中的总混就是使药品的有效成分均匀地分布于辅料中、满足药品生产和药品质量标准要求的过程。

2 混合生产设备及生产环境湿度控制选择

2.1关于本产品生产设备的选择

本产品生产路线有两种不同的混合设备，第一种生产混合设备为三偏心混合机，生产批量为800kg/批，第二种生产混合设备为固定料斗混合机，生产批量为1800kg/批。

三偏心混合机优缺点：优点在于混合效率高，混合效果好，混合过程不容易分层，缺点在于耗能大，生产批量小。

固定料斗混合机优缺点：优点在于耗能小，生产批量大，生产成本低；缺点为混合效果一般，混合过程容易分层。

生产成本是一项不可或缺的考虑因素，从生产成本方面考虑优选固定料斗混合机进行混合，同时增加FZ系列整粒机来过筛药物，通过整粒机的分散作用来提高药物的混合均匀性。

2.2关于本产品生产条件的控制

复方聚乙二醇电解质散产品中有多种活性物料存在吸湿性，生产过程需要控制好温湿度条件，本本产参照《中国药典》2020年版第四部9103药物引湿性实验指导原则［9］对本产品进行吸湿性考察，通过实验研究表明。本产品在相对湿度条51%或以下时，几乎无吸湿性（≤0.2%）。实验结果下表：

表1复方聚乙二醇电解质散颗粒引湿性研究

序号	相对湿度（RH%）	37%	51%	60%	66%	76%
1	样品1	0.11%	0.21%	0.60%	1.30%	2.97%
2	样品2	0.07%	0.20%	0.62%	1.32%	3.05%
3	平均结果	0.09%	0.21%	0.61%	1.31%	3.02%

3复方聚乙二醇电解质散混合均匀性的研究思路

3.1本产品轻重粉不易混合均匀的解决办法

本产品为复方制剂，处方中聚乙二醇4000和氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠和无水硫酸钠等无机盐理化方面存在较大的差异。本产品通过将氯化钠、氯化钾和无水硫酸钠（碳酸氢钠受热易分解，不适合粉碎）等无机盐原料药进行粉碎，通过降低无机盐原料药的粒度，减小无机盐原料药的比重，减缓下沉趋势，从而使混合难度下降，达到混合均匀的目的。

3.2复方聚乙二醇电解质散混合均匀性的检测方法

本产品按照进口注册标准JX20170220［10］含量项下进行检测，以碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、氯化物及总钠量作为评价指标，混合均匀度评价标准参考《中国药典》2020年版第四部通则0941含量均匀度检查法。

3.3原料药粒度的筛选

按照生产制备工艺进行考察，考察不同粒度的氯化钠、氯化钾和无水硫酸钠原料药对产品混合均匀性的影响，实验结果见下表：

表2氯化钾原料药粒度考察结果

序号	原料药粒度	检测项目	碳酸氢钠	氯化钾	硫酸钠	氯化物	总钠量
1	氯化钠、氯化钾和无水硫酸钠粉碎至40目以下	平均含量 （标示量%）	98.24	98.64	96.56	94.14	103.80
		A+2.2S	8.95	12.60	14.75	14.57	10.37
2	氯化钠、氯化钾和无水硫酸钠粉碎至60目以下	平均含量 （标示量%）	99.18	99.76	98.27	99.35	96.88
		A+2.2S	3.57	3.06	14.60	3.47	9.58
3	氯化钠、氯化钾和无水硫酸钠粉碎至80目以下	平均含量 （标示量%）	98.73	9.26	99.68	99.18	100.60
		A+2.2S	2.51	4.07	1.70	1.29	6.43

从上面数据可以看出，将氯化钾和氯化钠原料药粒度控制在60目以下时药物容易混合均匀，无水硫酸钠需要将原料药粒度控制在80目以下，才表现出较好的混合均匀性。经过以上研究确定氯化钠、氯化钾原料药粒度控制在60目以下，无水硫酸钠原料药粒度控制在80目以下。

3.4复方聚乙二醇电解质散的生产制备工艺

生产前物料处理：生产前需要将氯化钠、氯化钾和无水硫酸钠原料药粉碎机生产所需要的粒度，再进行生产。

加料顺序：当处方中存在两种或两种物料以上时，通常先加密度小的物料，再加密度大的物料，本产品物料的加入方式为聚乙二醇4000-氯化钾-碳酸氢钠-氯化钠-无水硫酸钠。

预混：先将处方量的聚乙二醇4000原料药加入方锥混合机中，按照设计好的混合参数进行混合，混合结束后将称量好的氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、无水硫酸钠和糖精钠加入，继续混合。

过筛：将上述预混好的物料进行过筛，按照设定好的参数进行过筛。

总混：将过筛后的物料转移至方锥混合机中进行混合，按照设计好的参数进行混合。

3.5 产品控制策略

本产品含有多种活性成分，其中聚乙二醇4000、氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠和硫酸钠均具有吸湿性，生产过程需要注意防潮（相对湿度控制在51%以下）。原料药粒度对产品混合均匀性有较大的影响，需要控制无机盐原料药粒度，其中氯化钠、氯化钾需要控制在60目以下，无水硫酸钠原料药粒度需要控制在80目以下。

4 结论

复方聚乙二醇电解质散是一种复方制剂，处方中存在多种活性成分，不同活性成分理化性质方面存在较大的差异，混合均匀难度大。本文针对产品吸湿性需要严格控制环境湿度条件，本产品的混合均匀度难点在于原料药的粒度控制，通过研究表明，本产品氯化钠、氯化钾原料药的粒度控制在60目以下，无水硫酸钠原料药粒度控制在80目以下，按照本文章3.4制备工艺能够制备出混合均匀性良好的产品。

参考文献

[1]叶涛，多组分粉体混合过程的理论分析与实验研究[D].武汉：武汉理工大学，2009.

[2] 张立栋，刘朝青，于丁一，李少华.低转速回转滚筒内三组元颗粒混合机理[J]粉末冶金材料科学与工程[J]2014，19（6）

[3]刘操.混凝土喷射机喷嘴内混合流体流场均匀度研究[D]武汉：中南大学，2013.

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