线粒体ATP敏感性钾通道（mitoKATP）在心脏保护中的生理作用

韩福平

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摘要

线粒体在缺血再灌注损伤和心脏保护的生理学中起着核心作用。线粒体ATP敏感性钾通道（mitoKATP）是一种由两种亚基组成的内向整流通道：成孔亚基和调节亚基。缺血或心肌预处理（IPC）是一种短暂缺血保护心肌免受缺血灌注损伤的现象。最近，mitoKATP通道已被证明在所谓的缺血预处理（IPC）现象中发挥着重要作用。许多调节因子（包括内源性神经递质、蛋白质和激素）通过不同的信号转导途径参与介导IPC的心脏保护作用，因此确切的调节机制尚不清楚。本文综述了mitoKATP的结构、功能及其在缺血再灌注损伤和心脏保护中的可能调控机制。关键词: mitoKATP; 心脏保护;IPC; 信号传导

前言

众所周知，急性冠状动脉综合征仍然是世界各地死亡的主要原因。心脏保护是指通过冬眠、缺血预处理、缺血后处理等内源性现象减轻心肌缺血再灌注损伤的术语，缺血或心肌预处理（IPC）是一种典型的现象，在这种现象中，短暂的缺血或添加药物可以保护心肌免受梗死。众所周知，线粒体吸收并挤出各种无机和有机离子，以及蛋白质等更大的物质。KATP通道对细胞能量代谢的变化做出反应，可以在许多细胞类型中找到，并且主要位于质膜上。缺血会导致严重而直接的线粒体代谢紊乱。其中包括ATP合成终止、呼吸抑制和膜电位（ΔΨ）下降。缺血期间伴随着细胞变化，特别是Ca2+和磷酸盐的增加，再灌注期间，源自呼吸链的活性氧（ROS）大量增加。随后的研究表明，打开mitoKATP可以通过控制线粒体Ca2+离子浓度和基质肿胀来防止线粒体代谢紊乱。钙离子对线粒体的功能有重要影响。mitoKATP的开放部分恢复了膜电位，允许H+离子的进一步挤出，抑制线粒体内Ca2+浓度的升高，并防止高能磷酸盐的耗竭，为ATP合成创造更有利的电化学梯度1。之后，大量证据表明线粒体ATP敏感性（mitoKATP）通道是心脏保护的关键因素。

ATP敏感性钾通道是一种由ATP门控的钾通道。KATP通道是一种异八聚体复合物，包括两个亚基：成孔亚基Kir6.x（Kir6.1或Kir6.2）和SUR，一个调节亚基，是磺酰脲类药物的受体。它们在细胞内的位置可以进一步确定为肌膜（“sarcATP”）、线粒体（“mitoKATP”）或细胞核（“nucKATP”。本文主要讨论MitoKATP。

mitoKATP心脏保护作用的可能机制

许多调节因子（包括内源性神经递质、蛋白质和激素）通过不同的信号转导途径参与介导IPC的心脏保护作用2。心脏保护包括线粒体KATP开放和线粒体通透性转换（MPT）开放的减少。到目前为止，mitoKATP在心脏保护特别是IPC中的确切信号传导和效应机制尚不完全清楚。然而，仍然有一些可能的机制可以解释一些现象。

在心肌细胞上，核苷与各种受体亚型相互作用，这些亚型通过G蛋白与多种效应物偶联，包括酶、通道、转运蛋白和细胞骨架成分。可能的心脏保护事件级联如下3,4：（1）IPC和缺血再灌注释放腺苷和其他潜在的心脏保护物质；（2） 腺苷和这些物质通过G蛋白激活与磷脂酶偶联的受体；（3） 从磷脂酶C（PLC）和/或磷脂酶D（PLD）的作用中释放的二酰甘油（DAG）诱导PKC11的活化和易位；（4） 其它激酶（特别是p38 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）被激活；（5） 后者将热休克蛋白（HSP27）磷酸化；（6） 线粒体KATP通道打开或线粒体通透性转变（MPT）关闭，被认为是心肌保护的最终介质。因此，大多数研究支持PKC在心脏保护中的关键作用，但这种保护的方式尚不清楚，可能涉及PKC激活下游的多种效应物。许多其他调节因素也被证明在级联中是有效的。Ockaili等人发现，一氧化氮（NO）在体内二氮氧化物诱导的早期和延迟心脏保护作用中起着重要作用。研究发现，心脏保护抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的几种信号通路增加了线粒体通透性转换孔（MPTP）打开的阈值。连接蛋白43（Cx43）存在于心肌细胞的线粒体内膜。连接蛋白43的减少消除了缺血预处理对心脏的保护作用。ROS的形成和对二氮氧化物的心脏保护依赖于线粒体连接蛋白43，这表明其功能是调节mitoKATP通道的门控。最近，Dennis Rottlaender等人发现mitoKATP通道激活是通过GSK3β抑制介导的，线粒体Cx43半通道是级联中最下游的信号模块。未来还需要发现其他机制和因素，以充分了解mitoKATP通道在心脏保护中的作用。  

总之，线粒体功能，特别是线粒体KATP通道的开放，已成为心脏保护的主要参与者。然而，还需要更多的数据来阐明整个机制。

参考文献

1Zhuo, M. L., Huang, Y., Liu, D. P. & Liang, C. C. KATP channel: relation with cell metabolism and role in the cardiovascular system.

The international journal of biochemistry & cell biology 37, 751-764, doi:10.1016/j.biocel.2004.10.008 (2005).

2Garlid, K. D., Costa, A. D., Quinlan, C. L., Pierre, S. V. & Dos Santos, P. Cardioprotective signaling to mitochondria. Journal of molecular and cellular cardiology 46, 858-866, doi:10.1016/j.yjmcc.2008.11.019 (2009).

3Akao, M., Ohler, A., O'Rourke, B. & Marban, E. Mitochondrial ATP-Sensitive Potassium Channels Inhibit Apoptosis Induced by Oxidative Stress in Cardiac Cells. Circulation Research 88, 1267-1275, doi:10.1161/hh1201.092094 (2001).

4Gross, G. J. & Peart, J. N. KATP channels and myocardial preconditioning: an update. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology 285, H921-930, doi:10.1152/ajpheart.00421.2003 (2003).

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