自闭症谱系障碍的研究进展

熊建蓉1

自闭症谱系障碍（ASD是一种异质性的神经发育疾病，以相互之间的社会互动、沟通交流障碍，以及有限的兴趣爱好和刻板行为为特征。大约31%的ASD患者同时伴有精神发育迟滞，20-37%的患者合并癫痫。此外，患有自闭症的儿童还会出现其他精神心理症状，如焦虑障碍、抑郁、注意力缺陷多动障碍、睡眠障碍和胃肠道问题。自闭症患病率约1% [1]，男女患病率有明显差异，ASD中的男女比例为4:1。然而，ASD的病因仍不清楚，可能与遗传和环境因素的综合作用有关。早在2002年有研究报道ARX基因突变与婴儿痉挛症、局灶性肌张力障碍、自闭症、癫痫和非综合征性智力低下相关。2012年Conti S等人提出了PTEN基因突变主要报道与皮肤病变、巨头畸形、自闭症。FMR1、CHD2和IQSEC2基因突变与智力障碍，自闭症和癫痫相关，且FMR1突变是该类疾病的最常见遗传原因。KCNQ2、ELMOD1、SHANK3基因突变与自闭症谱系障碍相关，ELMOD1、SHANK3基因突变还与智力障碍相关, MeCP2突变可出现自闭症，并出现发育倒退，且通过研究表明MeCP2突变引起的神经元损害的机制可以为ASD的致病机制提供信息。此外，RAI1、CHL1、DIAPH3、SETD2、RIMS3以及FOXP1基因均报道其突变与自闭症相关。先前的研究发现X染色体与ASD密切相关，这表明X染色体可能对这种疾病的发展很重要。迄今为止，有几个染色体可能与有ASD有关[2]。事实上，X染色体包含与自闭症谱系表型相关的基因，如NLGN1和NLGN4X基因。研究发现，位于Xq13.1的NLGN3是ASD易感的良好位置和功能候选者。研究表明，社会环境对缺乏NLGN3的小鼠的行为具有性别趋向，男性比女性更具影响力。据报道，NlGN3(R451C)突变和NlGN3(R704C)突变与ASD相关。通过基因检测发现ASD患者存在NLGN3突变。NLGN3基因中一个常见的内含子变体SNP rs4844285，以及一个含有该SNP的特异性3标记单倍型XA-XG-XT与ASD相关。然而研究亦发现[p.G426S，p.G84R，p.Q162K和p.A283T]四种错义变异不会导致显著的功能失活，这说明这几个神经肽素突变可能不会引起自闭症。ASD对个体的发展和社会融合有重大影响，是最具遗传性的精神疾病。ASD病例发病率的增加促使对潜在神经病理过程的研究工作激增。据报道，在美国和英国，一个ASD患者每年的花费需要200万美元左右，经济负担非常重大。

诊断标准:克兰西孤独症行为量表、孤独症行为量表和儿童孤独症评定量表在中国主要用作早期筛查工具。孤独症诊断访谈修订版和孤独症诊断观察表是帮助诊断的重要量表[3]。

治疗:只有抗精神病药物利培酮和阿立哌唑批准用于治疗ASD，仅用于治疗易激惹症状。行为干预可产生显著效果，早期诊断对于改善预后至关重要。由于ASD具有遗传倾向，近年来许多动物实验证明基因疗法对于治疗ADS是一个非常具有潜力的方法。一些疾病，如脊髓性肌萎缩症通过基因治疗已经取得一定疗效。基因治疗可用于修复、替换、增强或沉默靶细胞中的目标基因，从而为药物靶向治疗开辟新领域[4]。

康复治疗:传统的ASD治疗包括物理和作业治疗以及行为改变（例如，应用行为分析）。物理治疗侧重于物理领域，以促进在静态和动态条件下获得缺乏的运动能力，并减少ASD带来的身体活动限制。ASD的物理治疗包括身体活动、马术治疗、运动技能学习和水上治疗，这些治疗在改善平衡、姿势控制和肌肉协调方面有一定疗效。ASD的作业治疗包括感觉统合疗法、感觉处理和游戏疗法，这些疗法通过刺激触觉、前庭和本体感觉系统来改善肌肉张力、自动化反应和情绪稳定性，有利于轻度至中度改善感觉和认知领域[5]。

展望:自闭症谱系障碍是一种异质性的神经发育疾病，主要以社交障碍、交流障碍以及受限和重复的行为模式为主要特征。ASD对个体的发展、社会发展以及家庭负担造成重大影响，ASD病例发病率的增加促使对潜在神经病理过程的研究工作激增。由于ASD具有遗传倾向，且近年来许多动物实验证明基因疗法对于治疗ASD是一个非常具有潜力的方法，因此对ASD病因的探索至关重要。目前，还没有治疗孤独症的特效药物。最重要的是早期发现、早期诊断和早期干预。孕前适量补充叶酸可以降低发生ASD和发育障碍的风险。萝卜素具有一些生物学上的合理性和一些初步证据，但还需要进一步研究[5]。近年来许多动物实验证明基因疗法对于治疗ADS是一个非常具有潜力的方法。脊髓性肌萎缩症通过基因治疗已经取得一定疗效。基因治疗可用于修复、替换、增强或沉默靶细胞中的目标基因，从而为药物靶向治疗开辟新领域。接下来可以通过动物实验进行定点变异，用具有相同突变的动物来研究突变基因与自闭症的相关性。并通过动物实验进行

修复、替换、增强或沉默靶细胞中的目标基因来治疗自闭症。

参考文献

1.Jamain S,et al,Mutations of the X-linked genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 are associated with autism.Nat Genet.2003;34(1):27-9.

2.Landini M,et al.Association Analysis of Noncoding Variants in Neuroligins 3 and 4X Genes with Autism Spectrum Disorder in an Italian Cohort.Int J Mol Sci. 2016;17(10):1765.

3.Sheng, J,Research progress on etiology, diagnosis and treatment of autism spectrum disorsers. Journal of International Psychiatry,41(1),32-34.

4.Altemeier WA.How can early,intensive training help a genetic disorder?.Pediatr Ann.2009;38(3):167-172.

5.Smith,M.C.Sensory Integration:Theory and Practice,3 ed;FADavis: Philadelphia,PA,USA,2019;pp.2-20.