丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症1例报告及文献复习

李艳君

【摘要】 目的 结合文献报道1例丙型肝炎合并混合型冷球蛋白血症临床病例。方法 对2021年2月期间我院收治的1例丙型肝炎合并混合型冷球蛋白血症患者进行病例报道和文献复习。结果 患者入院后经检查和诊断为丙型肝炎肝硬化、蛋白尿、肾小球源性血尿、肾功能不全、腹腔积液。最终明确诊断为肝炎肝硬化丙型失代偿期并腹水、II型冷球蛋白血症、冷球蛋白相关肾损害。选用索磷布韦维帕他韦抗病毒治疗，甲泼尼龙联合环磷酰胺治疗。最终腹水完全消退。患者出院后坚持服用索磷布韦维帕他韦抗病毒治疗3个月，肾功能正常，HCV-RNA持续阴性，病情稳定，随访至今患者情况良好。结论对于原发性混合型冷球蛋白血症患者的治疗以激素及免疫抑制剂为主，若合并丙型肝炎病毒感染，则需联合抗病毒治疗。

【关键词】 丙型肝炎；混合性冷球蛋白血症；丙型肝炎病毒

A report and literature review about one hepatitis C case with mixed cryoglobulinemia

Li Yanjun

Qinghai Traditional Chinese Medicine Hospital Hepatology Department Xining 810000

[Abstract] Objective: To make the literature review about one hepatitis C case with mixed cryoglobulinemia. Methods: One hepatitis Ccase with mixed cryoglobulinemia treated in February 2021 was reported and reviewed. Results: After admission, the patient was diagnosed with hepatitis C cirrhosis, proteinuria, glomerular hematuria, renal insufficiency and seroperitoneum, and finally confirmed with decompensated stage of hepatitis C cirrhosis with ascites, type II cryoglobulinemia and cryoglobulin-associated renal impairment. The patient was treated with sufosbuvir and velpatasvir, methylprednisolone and cyclophosphamide. Ascites symptoms were completely subsided. After discharge, the patient was treated with sufosbuvir and velpatasvir for three months; the patient had normal renal function, negative HCV-RNA, stable disease conditions and good treatment prognosis during follow-up visit. Conclusion: The hormone and immunosuppressive agents are applicable to cure the patients with primary mixed cryoglobulinemia. However, the antiviral treatment shall be combined for patients with hepatitis C virus infections.

[Keywords]hepatitis C; mixed cryoglobulinemia; hepatitis C virus

目前全世界约有1.6亿丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染患者，约有80%的患者不能自发清除病毒，最终转为慢性丙型肝炎[1]。部分患者甚至发展为肝硬化和肝癌，严重威胁患者生命安全[2]。目前随着对HCV感染的深入研究[3-4]，人们发现HCV感染引起的肝外并发症也是造成患者死亡的重要因素。混合性冷球蛋白血症（Mixed cryoglobulinemia，MC）是丙型肝炎的肝外并发症之一，在临床上较为罕见，由于其表现为尿蛋白、尿潜血、肾功能损害、低蛋白血症等症状，但肝功能基本正常，因此在临床上容易漏诊误诊

[5-6]。本文对我院收治的1例丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症性肾损害患者进行报道。

1.临床资料

病例：男性患者，47岁，主诉“肝病史11年，腹胀、乏力1周”，于2021年2月16日入院。既往于1997年因头颅外伤行开颅手术，有白蛋白及血浆输注史。于2010年确诊为“病毒性肝炎丙型慢性”。一直未接受抗病毒治疗。此次因腹胀，乏力明显来院。入院查体：体温：36.4℃，脉搏：80次/分，呼吸：19次/分，血压：110/80mmHg 患者神志清，精神尚可，面色晦暗，可见肝掌，颈部可见一枚蜘蛛痣，全身皮肤及巩膜无黄染。睑结膜略苍白，四肢可见大面积散在瘀斑。全身浅表淋巴结无肿大，甲状腺无肿大，未闻及血管杂音。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率80次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹部膨隆、软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及肿大，肝区叩痛（—），移动性浊音（+），肠鸣音正常存在。双下肢中度指凹性水肿。神经系统检查结果阴性。实验室检查：血常规：WBC：3.0*10^9/L，HGB：100g/L，PLT：60*10^9/L 肝功：TBIL：18.5umol/L，DBIL：8.5umol/L，ALT：21U/L，AST：46U/L，TBA：30U/L，GGT：39.0U/L，ALP：65.0U/L，TP：49.0g/L，ALB：17.0g/L，GLO:32.0g/L，A/G：0.5，肾功：BUN：10.15mmol/L，Cr：185.4umol/L，UA：545.3umol/L，电解质均正常。凝血四项：PT：17.2秒。尿常规：尿蛋白2+，尿潜血：3+，白细胞：1+ 。病肝十二项：抗-HCV(+)  HCV RNA：1.38*10^6 IU/ml。HCV基因分型为：2a亚型。腹水常规：淡黄无凝块，李凡他试验（—），白细胞：2.0*10^6/L，红细胞：2-3*10^6/L。查24小时尿蛋白定量：24小时尿量800ml，尿蛋白：1.76g/24h。免疫球蛋白：IgG：20g/L，IgA：4.30g/L，IgM：4.34g/L，补体C3：0.67g/L，补体C4：0.1g/L。尿红细胞形态分析：RBC 1594.0个/ul 皱缩红细胞：9% 面包圈样红细胞 34.0% 影红细胞：12.0% 椭圆形红细胞：5.0% 其他红细胞：中心异型12破裂。腹部CT：肝硬化、腹水、脾大、门静脉高压。胃镜示：食管静脉轻-中度曲张、门静脉高压性胃黏膜病变。入院后给予保肝、利尿、补充白蛋白治疗，肾功损害进行性加重，于2021年3月2日复查肾功：BUN：12.74mmol/L，Cr：290.6umol/L，UA：516.8uml/L。血清白蛋白水平为22g/L。尿常规：红细胞（境检）3312个/ul，尿蛋白：2+。冷球蛋白测定示冷沉淀物比容10%（参考值<0.4%）、冷球蛋白水平13g/L（参考值<0.08g/L）。

上述检查结果提示：丙型肝炎肝硬化、蛋白尿、肾小球源性血尿、肾功能不全、腹腔积液。请肾病科会诊，该病人腹水性质为漏出液，形成腹水的主要原因是低蛋白血症，而造成严重低蛋白血症的主要原因不是肝硬化，而是肾脏漏蛋白。结合该病人情况，明确诊断为“肝炎肝硬化丙型失代偿期并腹水、II型冷球蛋白血症、冷球蛋白相关肾损害”。

我科同肾病科联合制定治疗方案：选用索磷布韦维帕他韦一日一片口服抗病毒。糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗（药物选用甲泼尼龙片 8mg/日，口服半月。环磷酰胺0.2+0.9%N.S 100ml 静点 隔日一次，累计环磷酰胺计量达到0.8即可）。治疗两周复查HCV RNA下降为10^3IU/ml  复查肾功：BUN：9.8mmol/L，Cr：176umol/L。腹水逐渐消退。继续治疗两月后复查HCV RNA转阴，复查肾功：BUN：5.71mmol/L，Cr：60.5umol/L，凝血四项：PT：15.3秒。腹水完全消退，停用甲泼尼龙片。病人出院后坚持口服索磷布韦维帕他韦抗病毒治疗3个月，期间监测HCV-RNA持续阴性，肾功能正常，病情平稳。随访至今，病人一般情况良好，无腹水、消化道出血及肝性脑病发生。复查血常规、尿常规、肝肾功正常。

2.讨论

2.1 丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症肾损害的发病机制

丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症肾损害的主要机制为丙型肝炎病毒慢性病原刺激引起B淋巴细胞异常克隆性增生，导致大量血清风湿因子（Rheumatiod factors，RF）和免疫球蛋白G（immunoglobin G，IgG）大量产生，RF和IgG以及补体在血管内皮细胞中沉积，累及全身中小动静脉，造成系统性血管炎，引起多器官损伤[7]。HCV包膜蛋白E2和B淋巴细胞、T细胞、肝细胞表面的跨膜蛋白CD81结合，引起B淋巴细胞活化阈值降低，使B淋巴细胞异常克隆性增生，从而产生大量RF和IgG

[8]。有学者研究表明[9]，HCV包膜蛋白E2和CD81结合能减少B淋巴细胞的凋亡。在对MC患者进行研究时发现，B淋巴细胞上的CD81蛋白表达水平明显升高，尤其以HCV-Ia型患者编导水平最高。CD81表达水平的升高进一步加强了B淋巴细胞的增殖，形成各种免疫复合物。还有研究发现B淋巴细胞活化因子在MC患者中表达水平也显著升高，B淋巴细胞活化因子会上调Bcl-2蛋白家族，减少B淋巴细胞的凋亡[10]。目前冷球蛋白在血管壁的沉淀机制尚未明确，但多数学者认为低温可能是最大诱因[11-12]。

2.2 丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症的临床特征

丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症最常见的靶器官是皮肤、关节、神经以及肾脏等。

2.2.1 皮肤、关节损害

皮肤是丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症的最常见受累靶器官，同样是小血管受累的结果。大约70-90%的患者可出现皮肤紫癜。一般紫癜维持3-10d后即会消失，并一流皮肤的色素沉着，约10%的患者进一步发展为皮肤溃疡[13]。还有数据显示[14]，约40-80%的丙型肝炎合并MC患者出现关节疼痛。

2.2.2 神经损害

约有36-86%的丙型肝炎合并MC患者出现神经病变，多为外周感觉神经受累，临床表现为疼痛、灼烧感，夜间尤为明显。神经病变的机制可能为神经营养血管发生炎症反应，也有学者认为是自身免疫反应导致神经脱髓鞘病变。

2.2.3 肾脏病变

在丙型肝炎合并MC患者中，肾脏病变较为罕见，约有20-35%的患者出现肾脏损害。一般为内皮下沉积物导致的急性或慢性I型膜增生性肾小球肾炎。临床表现为蛋白尿、尿隐血等。

2.2.4 霍奇金淋巴瘤

HCV感染患者可引起B淋巴细胞克隆性增生，最终发展为B淋巴细胞相关性非霍奇金淋巴瘤。而MC则可能为B淋巴细胞相关非霍奇金淋巴瘤的中间阶段，因此大部分的B淋巴细胞相关非霍奇金淋巴瘤患者均存在MC症状。

2.2.5 肝脏相关病变

临床研究发现[15]，MC与肝脏的病变程度也呈一定相关性。在Cusato J[16]等人的研究中提到，HCV感染存在MC的患者与无MC的患者相比，合并MC的患者肝脏脂肪变性和纤维化更加明显。还有学者研究发现[17]，冷血球蛋白血症的发生和发展与HCV感染的肝纤维化进展具有高度相关性。还有学者研究也发现，HCV感染合并MC的患者肝硬化发生率高达40%，相对于未合并MC的患者肝硬化发生率的17%明显更高。

2.3 丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症的诊断

目前临床黄对于丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症的诊断尚无统一标准，而对于诊断的最大难题在于血清中冷球蛋白的检测。主要是由于收集血清样本的试管需要提前预热，并在37-40℃的温度间对样本进行运输、离心等操作，保证温度不低于37℃。除了血清冷球蛋白水平有明显升高外，补体C4的降低、RF滴度的升高均可见于丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症患者中[18]。本例患者进行了血清冷球蛋白水平检测发现，冷球蛋白水平明显高于正常值，球蛋白测定示冷沉淀物比容明显高于正常水平。根据患者腹水性质判断为漏出液，从而结合诊断为丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症肾损害。

2.4 丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症的治疗

临床上在HCV发现之前，对于冷球蛋白血症的治疗主要应用皮质醇激素、免疫抑制剂和细胞毒药物等。糖皮质激素和细胞毒药物能迅速控制血管炎症反应，延缓疾病的发展。而对于HCV合并混合性冷球蛋白血症的患者来说，针对HCV的抗病毒治疗成为该类患者不可或缺的重要部分[19]。由于糖皮质激素、免疫抑制剂等均能促进HCV的复制，因此在治疗丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症患者时，仅在患者出现急性肾炎、皮肤溃疡等严重弄症状时，才会应用糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗，待病情缓解后应用抗病毒治疗。而对于临床表现症状较轻的患者，一般给予直接抗病毒治疗。目前临床治疗丙型肝炎合并混合性冷球蛋白血症患者主要包括三个目标：1.清除HCV；2.终止B淋巴细胞克隆性增生；3.清除冷球蛋白[20]。在本例患者中，由于存在严重肝腹水症状，因此在选用索磷布韦维帕他韦抗病毒治疗的同时给予甲泼尼龙联合环磷酰胺进行糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，旨在改善患者临床症状。在治疗两周后，患者腹水消失，停止使用甲泼尼龙。坚持给予索磷布韦维帕他韦抗病毒治疗。随访至今，患者病情良好，症状无复发，HCV-RNA持续阴性。无腹水、消化道出血及肝性脑病发生。复查血常规、尿常规、肝肾功正常。可见对于本例患者抗病毒联合糖皮质激素以及免疫抑制剂是改善患者临床症状、抑制HCV感染的关键。因此，对于原发性混合型冷球蛋白血症患者的治疗以激素及免疫抑制剂为主，若合并丙型肝炎病毒感染，则需联合抗病毒治疗。

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