经颅聚焦超声刺激治疗中枢神经系统疾病的研究进展

四川省第一退役军人医院 康复医学科610501

摘要：经颅聚焦超声刺激（Transcranial Focused Ultrasound Stimulation, tFUS）是目前较为前沿的一种无创、深且精准、安全的技术。中枢神经系统是一个具有特殊结构和功能的复杂器官，当其结构和功能异常时往往出现不同的神经、精神类疾病。中枢神经系统疾病是目前临床上较为常见的神经系统疾病，但尚不完全了解结构和功能的关系，也无法明确神经系统疾病发生、发展的机制。本文主要介绍经颅聚焦超声治疗帕金森、阿兹海默症、慢性疼痛、癫痫等中枢神经系统疾病的研究进展。

关键词： 经颅聚焦超声刺激中枢神经系统疾病

1．介绍

中枢神经系统(CNS)疾病的治疗方式目前包括药物治疗、中医传统针刺、手术治疗和物理治疗因子治疗。但由于其组织结构-血脑屏障（BBB）的特殊解剖结构，通过血流将药物输送到病变的部位是一个十分困难的方式。物理因子治疗方式为中枢神经系统疾病的治疗提供了新的治疗机会，特别是对于一些药物治疗效果较差的疾病[1]。目前临床和实验室中使用较多的治疗中枢神经系统疾病的物理治疗因子技术包括：经颅直流电刺激（tDCS）、经颅磁刺激（TMS）、深部脑刺激（DBS）、光生物调节（PBM）等。这些治疗的方式在中枢神经系统疾病的治疗方面显示出了较好的前景，但受到其侵入性、低空间分辨率以及缺乏较为清晰的机制，所以在临床的实际使用时受到限制。经颅聚焦超声治疗刺激（Transcranial Focused Ultrasound Stimulation, tFUS）是一种无创、深且精准、安全的技术。该技术具有高空间分辨率，并且有高渗透性。本文主要综述该类治疗技术在中枢神经系统疾病治疗的研究进展和临床运用情况[1.2]。

2．经颅聚焦超声的技术及其重要参数

聚焦超声神经调控是使用频率在大于20KHz的声波来调节神经元的活动，它能够使皮质和皮质下的大脑区域的病例异常正常化。选择不同的辐照参数，可以有不同的感觉诱发电位（SEP）幅度的变化或者是运动反应。聚焦超声的波形由两个较为关键的参数：频率（单位：Hz）和声压（单位：Pa）。随着聚焦超声的每个周期，压力从压迫组织振荡到扩张组织，通过介质后形成溶解气泡产品空话气泡。这种微泡的直径有几微米，最终导致破坏性机械应力和局部加热[2]。诊断性超声使用1- 15 MH z的频率范围，而治疗性超声通常使用大约1 M Hz的特定频率[3]。超声在临床应用时使用高强度或低强度声波[4]，高强度超声的峰值功率水平可> 1,000 W/ cm 2，而低强度超声通常为3 0-500 m W/ cm 2[5]。高强度超声具有治疗作用可以通过将超声聚焦在特定区域或点上，引起温度迅速升高，从而破坏组织来实现治疗作用。相比之下，低强度超声产生的能量较少，对组织造成的损伤较小。

超声强度是传递到组织的能量的量度。空间峰值的脉冲平均声强（ISPPA）是衡量超声焦点内峰值压力位置处单个草绳脉冲的平均强度。ISPPA受到目标组织中的声速和组织密度的影响。其参考值在人类神经组织的声速为1500m/s，神经组织的密度约为1.06g/ cm3 [6]。美国食品药品监督管理局允许的非眼科诊断应用ISPPA≤190 mW/cm2。 另一个较为重要的参数为空间峰值时间声强（ISPTA）,其表示脉冲重复周期的平均强度。ISPTA 等于ISPPA乘以空占比。更高的ISPTA I产生更大的组织家人。FDA批准的 按组织不同有所不同，外周应用在720mW/cm2起，而头颅可以从94 mW/cm2 [5]。

3．经颅聚焦超声治疗的相关研究

3.1帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disease,）是不断进展的神经退行性病变，其患者大脑中多巴胺水平降低，引起多巴胺与乙酰胆碱之间的分泌失调[7]临床研究中。近期Nicodemus等的一个对照实验中报告，患者重度认知障碍的帕金森病患者，通过聚焦超声的治疗后患者的粗大运动、惊喜运动和认知功能有一定改善，而Surya等人的一项临床研究也报告，有一名受试患者通过聚焦超声治疗后其TET-RAS的评分有一定改善。除此以外动物实验中，帕金森病的大鼠和小鼠模型的平衡协调性、抓握能力和肌力有所增加，改善模型的运动迟缓[8]。目前，还没有相关研究或文献报道哪种刺激参数经颅聚焦超声治疗帕金森病有效，但有研究认为脉冲重复频率、声压和占空比的组合不同会产生不同的效果。近期国内有意向随机平行对照实验拯救不同的强度对帕金森病患者运动障碍改善的临床疗效进行实验。

聚焦超声治疗帕金森疾病的机制，目前暂未有较为准确的报告。多数研究者认为聚焦超声的机械效应和空话效应是最有可能得潜在机制。机械效应是超声在介质中传播是产生的效应，能引起细胞与细胞间的轻微摩擦，从而打开机械敏感离子的通道，从而产生所需的动作电位，作用于神经元的活动

[9]。空化效应是液体中的相当细小的气泡核在超声的作用下发生及其短暂的膨胀到闭合的动态过程。这种效应能够调节膜电容，使膜的静息电位发生去极化使其增加了放电[9]。

3.2 阿兹海默症

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease AD)是进行性中枢神经退行性变疾病，表现为认知功能和行为能力的下降，主要的神经系统病理表现为淀粉样蛋白沉积和神经元纤维纠缠[10.11]。近期有临床研究报道，通过低强度经颅聚焦超声可能通过打开BBB，从而减少淀粉样蛋白病理和改善认知功能。该实验是将8例AD患者从静脉注射微泡超声造影剂后予以右侧海马体图像引导tFUS治疗。患者在超声辐照前后完成MRI，认知评定和F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography (PET)。通过观察8例患者的指标均有改善。该研究表明通过对AD患者海马体的辐照有可能在短期内改善患者靶区的记忆。但该研究由于样本量较小缺乏有效性和安全性的评价。通过报道可以注意到tFUS对于治疗阿兹海默症是一个具有高研究价值的方向[12]。

3.3 慢性疼痛镇痛

慢性疼痛（Chronic pain, CP）是持续到组织愈合后，没有预警等生物学价值的疼痛，具有患病率高、难度大等疼痛特点。而神经病理性疼痛（Neuropathic pain，NP）是慢行疼痛中最为常见且治疗难度很大的类型[13]。有实验通过对不同时期神经病理性疼痛小鼠模型，使用聚焦超声辐照大脑调控前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC）后显示，“低空占比”的低能量聚焦超声刺激可能会对小鼠的ACC区域产生抑制从而达到镇痛的作用。观察模型小鼠的蛋白质的Hnrnph1、Hnrnpd、Snrpb、Dhx16的基因，特提示通过聚集超声的辐照后Hnrnph1和Hnrnpd水平可以降低，提示有可能抑制病理性疼痛的发展，从而对该疾病的治疗期到关键性作用。该实验同时还提示对ACC区域的辐照，短期和长期实验的机械性会对阈值能够有所改善，但是短期实验期机械性作用较长期试验来说其发生的时间较晚[14]。

4.结论

tFUS 在帕金森病、阿兹海默症、慢性疼痛镇痛的相关研究报道显示有较好的临床治疗前景，但受限于该技术治疗相关疾病的机制仍然不是很清晰，需要进一步进行研究。临床上使用该技术治疗相关疾病的病例数较小，其有效性和安全性仍需要进一步验证。

参考文献

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[9] Collins MN, Mesce KA. A review of the bioeffects of low-intensity focused ultrasound and the benefits of a cellular approach. Front Physiol. 2022 Nov 10;13:1047324. doi: 10.3389/fphys.2022.1047324. PMID: 36439246; PMCID: PMC9685663.

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