一例化脓性脑膜炎患儿使用氨基糖苷类抗菌药物的病例分析

王卓玲

【摘要】新生儿化脓性脑膜炎系指新生儿期细菌引起的脑膜炎症，若新生儿的临床表现和初始脑脊液(CSF)检查结果提示细菌性脑膜炎，则根据可能的病原体尽快启动广谱抗生素治疗。对于大肠埃希菌和其他革兰阴性菌引起的感染，通常采用青霉素类联合氨基糖苷类抗生素治疗。本文介绍了在临床药师参与下，使用阿米卡星静脉滴注联合鞘内注射治疗一例化脓性脑膜炎患儿，患儿预后良好。

【关键词】化脓性脑膜炎，新生儿，氨基糖苷类

1.病史摘要

患儿女，1月，因“哭闹呻吟伴发热6小时，4小时内惊厥3次”于2023年2月10日入院。患儿于入院前6小时无明显诱因出现呻吟，易激惹，不易安抚，伴发热，入院前4小时患儿出现抽搐，表现为双眼上翻，持续约3-4秒后可自行缓解。入院查T38.8℃，P 210次/分，R60次/分，体重3720g。意识清，精神反应差，易激惹。全身皮肤黏膜发花，入院诊断化脓性脑膜炎。入院后给予万古霉素15mg/kg Q8h联合美罗培南40mg/kg Q8h抗感染，2月12日血培养及脑脊液培养示大肠埃希菌，遂停用万古霉素。经临床药师会诊后调整抗感染方案为阿米卡星10mg/kg Q12h ivgtt 及5mg/kg 隔日鞘内注射并联合美罗培南。三周后脑脊液指标好转，3月29日患儿好转出院。住院期间脑脊液常规及生化见表1。

表1 患儿住院期间脑脊液常规及生化

时间	WBC(×106/L)	单个核细胞%	多个核细胞%	蛋白（g/L)	葡萄糖(mmol/L)
2.10	1394	17	83	＞3.00	2.2
2.13	746	48	52	2.79	2.2
2.17	266	68	32	2.3	1.7
2.24	172	88	12	＞3.00	1.5
2.26	187	88	12	＞3.00	1.4
3.4	162	95	5	＞3.00	1.8
3.10	152	95	5	2.79	1.9
3.15	41	97	3	1.57	1.4
3.21	56	98	2	1.2	1.6
3.25	81	99	1	1.68	2.7
3.29	63	99	1	1.74	1.7

2.分析讨论

新生儿化脓性脑膜炎系指新生儿期细菌引起的脑膜炎症，一般新生儿败血症中1/4会并发该病。其临床表现特异性差，早期诊断困难，常并发脑室膜炎，其致病菌GBS、大肠埃希菌为主的G-杆菌尤其难以肃清。生后5-7天内（早发感染）的化脓性脑膜炎致病菌通常是GBS、大肠埃希菌和李斯特菌（其中GBS常见于足月儿，大肠埃希菌常见于早产儿），由母婴垂直传播而来；晚发化脓性脑膜炎（出生7天后发病）致病菌通常是从院内感染和社区感染而来，如G-菌、葡萄球菌以及GBS。氨基糖苷类抗生素是从链霉菌或小单胞菌培养液中提取，或以天然品为原料半合成制取的一类水溶性碱性抗生素。临床上主要品种有庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、异帕米星等半合成氨基糖苷类。鞘内注射（IVT）氨基糖苷类药物治疗敏感的革兰氏阴性菌脑膜炎、脑室炎和CNS装置相关感染似乎既安全又有效。由于缺乏文献，最佳方案和治疗持续时间尚不清楚。循证证据推荐庆大霉素4–10mg/d，妥布霉素5-10 mg/d和阿米卡星5-50 mg/d，持续时间应个体化；应使用不含防腐剂的制剂，以尽量减少有害的药物不良反应，例如癫痫发作。特殊患者可考虑TDM。关于氨基糖苷类在CNS内的分布的知识仍然存在空白，并且缺乏针对各种病理生理条件的药代动力学/药效学模型。由于IVT氨基糖苷类药物使用的病例相对有限，前瞻性、随机、对照试验可能不可行，临床医生将不得不依赖非随机和/或回顾性研究的数据[2]。由于婴儿脑脊液体积较小，一些指南建议减少婴儿剂量；剂量和给药间隔也可以根据CSF阿米卡星浓度、心室大小和心室引流的每日输出量进行调整，持续时间根据临床和微生物反应个体化。

在大多数新生儿中使用敏感的方法可以检测到暂时性肾小管损伤的证据，但很少有出现临床显着肾毒性的证据。建议在肾功能衰竭期间应使用替代抗生素，避免肾毒性组合或延长疗程[3]。不同类型氨基糖苷类的耳毒性严重程度不同，新霉素被描述为剧毒，而庆大霉素、卡那霉素和妥布霉素毒性中等，阿米卡星和奈替米星被认为是毒性最小的氨基糖苷类。氨基糖苷类/糖肽类耳毒性的发生率差异很大。有结果表明，对于经常接受氨基糖苷类/糖肽类药物治疗的儿童，尤其是与其他耳毒性药物联合使用时，应考虑行年龄依赖性听力学检查[3]。 听力阈值增加与儿童出生体重降低和中耳疾病有关，但绝大多数儿童听力正常。氨基糖苷类抗生素致聋的致病机理与mtDNA 12SrRNA 基因突变有关，线粒体基因的遗传方式是母系遗传，母系家族中可出现多名耳聋成员[4]。

3.总结

在新生儿感染性疾病中应用氨基糖苷类抗菌药物推荐一天一次给药方案，能获得更高的效益。延长新生儿氨基糖苷类药物的间隔给药是安全有效的，可降低血清药物浓度超出治疗范围的风险。IVT氨基糖苷类药物治疗敏感的革兰氏阴性脑膜炎、脑室炎和 CNS 装置相关感染似乎既安全又有效，但缺乏新生儿的文献。在新生儿感染性疾病中应用氨基糖苷类抗菌药物要注意评估导致耳毒性的危险因素：低出生体重儿、有中耳疾病及有母系相关家族史者检查相关基因。很少有出现临床显著肾毒性的证据,在肾功能衰竭期间应使用替代抗生素，并应避免肾毒性组合或延长疗程。

参考文献

[1] Rao S C , Srinivasjois R , Moon K .One dose per day compared to multiple doses per day of gentamicin for treatment of suspected or proven sepsis in neonates: Reviews[M].John Wiley & Sons, Ltd,2016.

[2]  Lebras M , Chow I , Mabasa V H ,et al.Systematic Review of Efficacy, Pharmacokinetics, and Administration of Intraventricular Aminoglycosides in Adults[J].Neurocritical Care, 2016, 25(3):492-507.

[3] Kent A , Turner M A , Sharland M ,et al.Aminoglycoside toxicity in neonates: something to worry about?[J].Expert review of anti-infective therapy, 2014, 12(3):319-320.

[4]Hemmingsen D , Mikalsen C , Hansen A R ,et al.Hearing in Schoolchildren After Neonatal Exposure to a High-Dose Gentamicin Regimen[J].PEDIATRICS, 2020, 145(2).