颗粒细胞瘤的病理特点

胡厚琼

一、卵巢颗粒细胞瘤的概况

卵巢颗粒细胞瘤（Granulosa cell tumors，GCT）是最常见的卵巢性索间质肿瘤（约占恶性性索间质瘤的70%），占所有卵巢恶性肿瘤的2%~5%， GCT根据患者年龄、临床特征和组织病理学特征可分为两种亚型，其中约95%属于成人颗粒细胞瘤（adult granulosa cell tumors ，AGCT），最常发生于围绝经期或绝经后女性，5%属于幼年型颗粒细胞瘤（juvenile granulosa cell tumors ，JGCT），主要发生在月经初潮前女性或年轻女性（90%以上的肿瘤发生在30岁以下的女性）。

二、卵巢颗粒细胞瘤的诊断

（1）GCT的临床特征

GCT的症状缺乏特异性，临床表现多样，包括腹痛或腹部不适(30%-50%）、肿瘤引起的腹胀或压迫症状，以及该类肿瘤细胞激素分泌异常引起的异常子宫出血，其具体表现视年龄不同而有所差异。对于绝经前女性可表现为月经不规则、经间期出血等，绝经后女性可表现为绝经后出血，部分青春期女性则可表现出假性性早熟，或因雄激素水平升高而出现的闭经、多毛、声嘶、阴蒂肥大、男性化症状，痤疮等等表现。

（2）GCT的病理学特征

1.大体病理学

成人颗粒细胞瘤（AGCT）绝大多数（90％以上）肿瘤局限于一侧卵巢，瘤体大小不一，小者可能为偶然发现，大者可以充满盆腔、腹腔。肿瘤呈类圆形，平均直径为12~13cm,表面光滑或结节状，包膜一般完整。切面多数为囊实性或实性，一般呈灰黄色或灰白色，质地软至硬韧，取决于肿瘤内是否含黄素化细胞及纤维性间质成分的多少。多数可见出血、坏死灶。囊性区呈多房或单房，内含浆液或有陈旧性出血。少数也可呈薄壁囊肿样，有的可见囊壁小结节。幼年型粒层细胞瘤（JGCT ）大体表现与 成人颗粒细胞瘤（AGCT）基本相同，呈实性、囊实性，少数呈囊性，出血、坏死更明显，累及双侧卵巢比 AGCT 更罕见，约占2%，肿瘤直径为3~32cm，平均为12.5cm。

2.组织病理学

成人颗粒细胞瘤（AGCT）瘤组织排列形态多样，同一肿瘤中可能出现多种结构，如微滤泡、巨滤泡、梁索状、岛状、缎带状或弥漫排列呈肉瘤样。少数病例某些区域瘤组织囊性变，甚至形成假乳头。 AGCT 肿瘤细胞胞质少，细胞界线不清，细胞核圆形、卵圆形、多边形，也可呈短梭形，核染色质呈致密团块状或疏松空泡状，核仁小或无。瘤细胞可见纵向深核沟或核呈咖啡豆状，但并非所有 AGCT 都可见核沟。 Call - Exner 小体（ Call - Exner body )是 AGCT 的特征性改变（瘤细胞围绕中心腔无定排列，中心腔内可为含核碎屑的喷酸性分泌物或基底膜样粉染物，甚至为嗜碱性蓝染物）。AGCT 瘤细胞及其间质细胞成分可发生黄素化（如妊娠晚期切除的肿瘤），细胞变大变圆，胞质丰富、淡染或嗜酸性，富含脂质，似黄体细胞，核沟不明显，而核仁更清晰。大多数(75%）病例核分裂数＜3/10HPFs。如果出现许多核分裂象或病理性核分裂象，诊断 AGCT 就应非常谨慎。

幼年型粒层细胞瘤（JGCT）部分区域可见数量不等的卵泡膜细胞成分将实性区分隔成结节状，甚至可见硬化区，出血、坏死较常见。妊娠患者往往显示程度不等的水肿。滤泡结构常与弥漫实性区移行，一般为中等大小，呈圆形或卵形，腔内含嗜酸／嗜碱性液体或缺如， Call - Exner 小体不见或极少见。 JGCT 另一特点是常见显著黄素化。瘤细胞体积均匀一致，胞质丰富，嗜酸或透亮，核圆形，染色深，罕见核沟，核分裂象常大于5/10HPFs。部分病例核异型性显著。

3.免疫及特殊染色：

 JGCT 与 AGCT 免疫表型相似。标志物阳性： inhibin (94%), calretinin (81%), WT -1(78%), SF -1(100%),CD56(100%),FOXL2(98%),CD10(90%),CD99(88%)，FOXL2基因体细胞突变（97%)。特染显示：网织纤维染色通常显示网织纤维包绕肿瘤细胞巢。

4.GCT的分子学特征

AGCT与JGCT的分子学特征也不尽相同，FOXL2基因的突变已被证实为导致AGCT发病的关键因素，而JGCT则以蛋白激酶 B1（又称 AKT1）体细胞突变为主，很少有FOXL2突变。大部分 JGCT 与12号染色体三体有关。与 AGCT 中FOXL2体细胞突变占优势不同， JGCT 中FOXL2突变仅有13%。

（3）GCT的影像学特征

AGCT与JGCT可表现出类似的影像学特征，且具有多样性，使GCT与上皮性卵巢恶性肿瘤难以区分。GCT肿物多呈单侧、边界清楚的圆形或类圆形囊实性、实性或囊性肿块，少数为双侧，以囊实性最常见，大小不一。常用的影像学检查方法包括：①超声 盆腔超声作为一种无创、价廉、方便、可重复的影像学检查手段，可用于卵巢GCT 的早期筛查和术后随访，但特异性不高。②CT  GCT的典型表现为单发、边界清楚的以实性为主的囊实性肿块，呈多房性、蜂窝状，囊内分隔厚薄不均，无明显壁结节，实性部分多呈中等或明显强化，可伴子宫增大、内膜增厚、腹盆腔积液。③MRI对卵巢肿瘤的定性具有重要价值，有助于和其他卵巢肿瘤的鉴别诊断。在MRI上，GCT典型或常见的表现为T2加权成像（T2WI）上见包膜完整的多房囊性的囊实性肿块，分房大小不等，其内常伴出血，分房多且小时呈蜂窝状或海绵状。

（4）临床预后

GCT生物学行为较为惰性，早期普遍预后良好。研究显示， I期疾病患者的5年总生存率为75%-95%。然而，一旦到了II期，5年OS率下降至55%-75%，III/IV期患者的5年OS率仅为22%-50%。90％以上确诊时为 FIGOI 期，早期患者5年生存率可达94%~100%,10年生存率不同报道差别很大，为60%~90%。 AGCT 不论形态表现如何，均应视为低度恶性肿瘤，具有远期复发或转移的特点，一般发生在初次诊断后5~20年。手术切除是的主要治疗手段，绝经后女性患者一般行全子宫双附件和网膜切除、淋巴结清扫、腹膜活检和腹腔冲洗液细胞学检查；年轻女性早期肿瘤患者为保留生育功能，手术范围可相对保守。JGCT绝大多数为Ia期，临床经过呈良性，临床 I 期总生存率为97%。仅少部分为恶性，如果 JGCT 呈FOXL2强阳性，提示预后不佳，一般于术后3年内复发或转移。研究表明，预后差的因素主要与临床分期晚有关，与瘤体大小或核分裂象多少无关。盆腔内或下腹腔内扩散最常见，少数可转移至腹膜后淋巴结，罕见通过血行转移至肺、肝、脑等，一旦转移则预后不良。

（5）治疗后复诊：

由于卵巢颗粒细胞瘤具有远期复发的特点，中位复发时间为4~6年，较晚者可至术后30年，因此建议术后长期随访。治疗后第1年，每3个月随访1次；第2年后每4-6个月随访1次；第5年后每年随访1次。随访内容：病史、体格检查、肿瘤标记物检测、影像学检查，超声是首选的影像学检查，发现异常进一步选择 CT 、磁共振、 PET - CT 等。