基因多态性对氯吡格雷药动学、药效学的影响

陶明雪1阿基业1*

1.中国药科大学药物代谢动力学重点实验室江苏南京210009

摘要：目的综述基因多态性对氯吡格雷药动学及药效学影响方面的研究进展，为氯吡格雷临床精准治疗的实施提供参考。方法通过对国外相关研究文献的查阅，总结了影响氯吡格雷药动学及药效学的基因多态性因素。结果多药耐药基因1（MDR1/ABCB1）、细胞色素（CYP）2C19、羧酸酯酶1（CES1）、CYP3A4/5及血小板二磷酸腺苷（ADP）受体亚基12（P2RY12）的部分基因多态性位点可以显著影响氯吡格雷的药动学及药效学。结论基因多态性是导致氯吡格雷药动学和药效学个体间差异的重要因素，后续仍需要进行一系列高质量的临床研究以改善氯吡格雷的临床疗效。

关键词：氯吡格雷；基因多态性；药动学；药效学

氯吡格雷作为一种不可逆的血小板二磷酸腺苷受体亚基12（P2Y12）拮抗剂，被广泛运用于临床治疗。在急性冠脉综合征（ACS）患者预防经皮冠状动脉术（PCI）术后血栓形成方面，氯吡格雷与阿司匹林的双重抗血小板治疗非常重要[1]。氯吡格雷是一种无活性的噻吩吡啶类衍生物，大约85%的氯吡格雷在体内吸收后迅速被羧酸酯酶1（CES1）水解为无活性的羧酸代谢产物，其余15%的药物在肝脏细胞色素P450（CYP450）的作用下进行代谢转化[2]。氯吡格雷在抗血小板作用方面有显著的个体间差异，且氯吡格雷抵抗会增加临床不良心血管事件发生的风险。导致其临床上显著性个体间差异的因素有许多，其中基因多态性作为主要的影响因素一直被视为研究的热点内容。

1多药耐药基因1（MDR1/ABCB1）基因多态性对氯吡格雷药动学、药效学的影响

MDR1/ABCB1其位于7号染色体q21-12上，它可以编码位于小肠上皮细胞的p-糖蛋白（p-gp）转运体。口服氯吡格雷后药物需在肠道吸收才可发挥药效，并且该药物被证实为p-gp的底物。因此氯吡格雷肠道吸收的差异可以导致其活性代谢产物生成及临床疗效的个体差异。MDR1/ABCB1基因多态性作为一个影响p-gp功能的潜在因素，常被用于研究其与氯吡格雷药动学及药效学的关系。StokanovicD等研究显示在急性心肌梗死的患者接受氯吡格雷治疗后，ABCB13435C等位基因携带者血浆中经剂量校正后的氯吡格雷（P<0.001）及2-氧代-氯吡格雷（P<0.05）的浓度显著增加。另有研究也证实了在42例接受PCI的患者服用氯吡格雷后，相比于ABCB13435C/T及ABCB13435C/C基因型患者，ABCB13435T/T基因型患者氯吡格雷0-t小时血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）显著下降。

2羧酸酯酶1（CES1）基因多态性对氯吡格雷药动学、药效学的影响

羧酸酯酶（CES）是人体肝脏中主要的水解酶。大约85%的氯吡格雷在体内吸收后迅速被CES1水解为无活性的羧酸代谢产物。因此，影响CES1在体内表达及活性的遗传变异因素对氯吡格雷的药动学及药效学非常重要。氯吡格雷的临床疗效及不良事件的发生率与CES1基因多态性显著相关，因此，充分了解CES1基因多态性对氯吡格雷药动学及药效学的影响有助于临床精准治疗的实施。

3CYP2C19基因多态性对氯吡格雷药动学、药效学的影响

CYP2C19是催化氯吡格雷活性代谢产物生成过程的主要细胞色素酶。目前越来越多的研究表明CYP2C19基因多态性与氯吡格雷的抗血小板作用及不良心血管事件的发生密切相关。故CYP2C19基因多态性导致的其功能的缺失及增强会影响氯吡格雷活性代谢产物的形成过程从而导致其临床疗效的差异及不良心血管事件的产生。目前研究发现CYP2C19*2和*3基因多态性可以导致CYP2C19功能缺失，而CYP2C19*17可以导致其功能增强。

4CYP3A4/5基因多态性对氯吡格雷药动学、药效学的影响

CYP3A4/5可以将2-氧代-氯吡格雷转化为氯吡格雷的活性代谢产物，故CYP3A4/5的功能的改变将会导致氯吡格雷药动学及药效学行为的改变。CYP3A4/5基因多态性可能不是引起该药物药动学及药效学个体间差异的主要原因，但是在CYP2C19功能缺失型患者中CYP3A5基因多态性则起了一个重要的作用。

5血小板二磷酸腺苷（ADP）受体亚基12（P2RY12）基因多态性对氯吡格雷药动学、药效学的影响

氯吡格雷的活性代谢产物通过不可逆地阻断ADP与P2Y12受体的结合，抑制ADP介导的糖蛋白（GP）血小板整联蛋白αIIbβ3复合物（IIb/IIIa）的激活，这一过程导致了由外源性物质及ADP释放引起的血小板聚集。在一项涉及了15个临床研究且包含5769个患者的Meta分析中，CuiG等[20]发现G52T基因多态性与氯吡格雷的抵抗作用显著相关，且C34T基因多态性可以显著增强氯吡格雷抵抗作用，但是T744C基因多态性并未显示出与氯吡格雷抵抗作用的相关性。LiM等[21]在498例接受PCI的中国ACS患者中发现，G52T和C34T基因多态性可以显著增加氯吡格雷抵抗作用及不良心血管事件的发生率。目前仍需要更多的临床试验来证实血小板P2RY12受体基因多态性与氯吡格雷的药动学及药效学关系。

6总结

本文系统地阐明了基因多态性对氯吡格雷药动学及药效学的影响，其中CYP2C19、MDR1/ABCB1和CES1等基因多态性均与氯吡格雷在体内药动学及药效学个体差异相关。尽管目前氯吡格雷血小板抵抗作用机制尚未完全阐明，但是越来越多的证据证明基因多态性为导致其抵抗作用的主要因素。由于影响其临床疗效的基因突变位点较多，故需要结合各个基因突变位点对其临床疗效进行分析。

参考文献：

[1]李笑笑，吕佳宁，范薇.CYP2C19基因多态性对氯吡格雷药效的影响[J].中国临床神经科学，2016，24（2）：225-232.

[2]肖飞燕，张伟，周宏灏，等.影响氯吡格雷疗效的基因多态性研究进展[J].中国现代应用药学，2016，33（3）：375-380.

作者简介：陶明雪（1993-），女硕士研究生。

*通讯作者：阿基业（1966-），男，教授。