浅谈遗传病——血友病

张木

摘要：结合各类学术科研报告，简要论述近年来对于血友病的研究。首先说明血友病甲和血友病乙的发现过程，在分析其各自的发病机制，在其基础上说明遗传机制和临床意义。其次，根据发病机制总结血友病在临床上的诊断方法，并概括提出由临床经验得出的预防和救治方法。

关键词： 血友病甲；血友病乙；凝血因子；凝血因子IX；性连锁隐性遗传性疾病

前言

历史公元2世纪，犹太法典已有类似血友病遗传的记载，男孩包皮环切手术后出血，它的同母兄弟做包皮环手术有出血的危险。19世纪schonlein开始使用血友病这个名称。此疾病性联遗传的特征和凝血时间的延长也在19世纪被认识。1911年，Addis 证明正常血浆可以延长凝血时间，故血友病是由于血浆蛋白异常引起的。20世纪40年代证明血浆中的凝血酶原转变为凝血酶缓慢会出现血友病。1952年aggeler证明一些血友病患者中缺点血浆蛋白凝血活酶成分，才认识到存在两种血友病即血友病A与血友病B。1964年将抗血友病球蛋白命名为凝血因子 III，血浆凝血活酶成分命名为凝血因子IX。

1 定义分类

血友病属于血浆蛋白病，是由血液中某些凝血因子缺乏，而导致严重凝血功能障碍的遗传性出血性疾病【1】。根据缺乏因子的不同，分为三种类型：血友病A（缺乏凝血因子III，又称 血友病甲）、血友病B（缺乏凝血因子IX，又称血友病乙）和其他血友病（缺乏凝血因子IX，又称血友病丙）。其中血友病C较为少见。前二者为性连锁隐性遗传性疾病 ，后者为常染色体不完全隐性遗传性疾病 。【2】

2 病因与发病机制

2.1病因

血友病甲：是由于凝血因子VIII基因缺陷导致循环FVIII功能降低引起的一种异质性疾病。其主要由肝细胞合成，分为3个A同源区（330~380个氨基酸组成），一个B区（980个氨基酸），2个C同源区（各约150个氨基酸），其在FIXa激活FX的反应中起辅助因子作用，并且其由凝血酶裂解激活成FVIIIa。其基因的缺陷导致其分子结构的异常引11起其功能活性的降低或缺失是血友病的根本病理生理基础。FVIII基因位于X染色体长臂末端（Xq28），其缺失可以是点突变、基因部分或全部缺失、成分插入、产生终止密码的点突变和基因倒位。在点突变中，发生在Taq1限切酶位点单一碱基突变数量多；约5%的血友病A有基因缺失引起，缺失长度约为2bp~210bp以上。部分人类L1序列插入FVIII基因可致病。基因倒位是近几年发现的基因改变。【3】

血友病乙：FIX的 缺陷和分子结构异常是其根本病理生理改变。FIX基因位于X染色体长臂末端（Xq27），基因长34bp。血友病乙的基因缺陷可是是点突变，框架移位、缺失、插入、和其他导致FIX蛋白质结构和功能的异常。已发现有400多种基因缺陷，分布于FIX各功能区。约30%以上的突变发生在CPG二核苷酸序列，包括C--T，G--A转换。还有发生在5’启动子区导致FIX Leiden的突变。

2.11遗传机制

血友病甲是先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传，由女性传递，男性发病，控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。【4】其遗传方式在理论上有4种可能：1患病男性与正常女性婚配，子女中男性均正常，女性为传递者；2正常男性与携带者女性婚配，子女中男性半数为患者，女性半数为携带者；3患者男性与携带者女性婚配，所生男孩半数有血友病，所生女孩半数为血友病，半数为传递者。4男患者与女患者婚配，其子女均为患者。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。实际上第三种婚配很少发生，不到百万分之一，第四种仅在理论上存在。此外，女患者非常罕见，相当一部分为携带者，主要是由于其正常X染色体极端随机灭活导致有血友病的临床表现，另外也可能是2N型血管性血管病。

血友病乙的遗传方式与血友病甲相同，患者的所有女儿均为肯定携带者，儿子均为正常人，携带者的女儿有50%的概率为携带者，儿子有50%是血友病患者。携带者评均FIX:C水平约为正常女性的一半。根据Lyon随机灭火的假设，携带者的FIX:C理论上可从0到最高值，但一般在12%~119%之间，携带者一般无出血症状，FIX:C低于25%者可有异常出血，是由于因子X1缺乏，均导致血液凝血活酶形成发生障碍，凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。【5】

3医学诊查

3.1实验室诊查

血友病甲的诊查以前实验室用 FVⅢ：C 和vWF：Ag舷检测可以早发现，但这种方法 由于受素的影响而诊断率相对较低 ，所以目前国内外采用的是 [6]。这种间接诊查多用基因连锁分析，需要有先证者，且先证者母亲为该分析位点杂合子。RFLP在国内使用的多态位点有BcL1,Hind3,Xba1,Bg1等，使用单一多肽位点。杂合子检查率不到50%，所以必须使用联合多个位点，国外已达到90%.

血友病乙 的实验室诊查与血友病甲一样，BiggsTGT可以明确FIX缺乏。同时FIX：C测定具有诊断意义。FIX:Ag测定对血友病乙进一步分型时具有价值，其值正常或降低，而FIX：C显著降低者成为交叉反应物质阳性型。

3.11产前和携带者检查

血友病甲的产前诊断可用FⅧ：C和vWF和vWF:Ag测定，但会给胎儿与母亲带来危险且误判率达10%以上，故不采用。 目前重组DNA技术为产前诊断和携带状态的检查提供非常有利的手段 可进行限制性片段长度多态性(RFLP)分析的家系必须包括1个男性患者，并且其母在1个RFLP标志上是杂合的。携带者检查：男性患者与正常女性所生儿子均为正常，所生女儿均为携带者；女性携带者与正常男性所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿有50%概率成为致病基因携带者；女性携带者与男性患者所生的儿子有50%概率为血友病患者，所生的女儿要么是致病基因携带者，否则就是血友病患者；男性患者与女性患者所生的儿子和女儿都是患者，幸运的是这种概率极为罕见。

血友病乙的产前诊断与携带者检测原则上与血友病雷同。产前诊断需用胎儿镜抽取脐带血测定FIX：C和FIX:Ag。携带者进行此法测定的时候需要结合家谱资料进行。采用DNA分析技术诊断也需要家谱资料。目前使用多的是限切酶长度多态性分析（RFLP)。在妊娠8~10周时趣胎儿绒毛组织或羊水细胞进行DNA的RFLP分析，并与家族人比较可确定是否带有致病基因。

4医学治疗与防御

4.1治疗

血友病甲：1. FVIII替代治疗：是其主要疗法。FVIII制剂中FVIII的含量用IU表示。FVIII在体内半寿期为10~12个小时，应每12个小时输注一次，每次输注的量可按此公式计算：需FVIII量=（期望FVIII：C-患者FVIII：C）乘公斤体重的一半。通常国内外使用的制剂为新鲜全血、抗血友球蛋白、凝血酶原复合物等。但也会引起肝炎、获得性免疫缺陷病、抗FVIII抗体等并发症。

2 . 1-去氨基-8-D精氨酸加压素（DDAVP）：这是一种合成的加压素衍生物，有抗利尿和使内皮细胞释放vWF和FVIII等的作用，可使患者FVIII：C暂时性升高。

3.药物治疗：纤溶抑制药，如6-氨基乙酸具有止血作用；肾上腺皮质激素可减轻出血引起的局部炎症反应，加速血液吸收。此外还有局部止血治疗、手术、肝移植。基因治疗等手段。

血友病乙：1. FIX的替代疗法。FIX的半寿期为18~24小时，应每12~24小时输注一次制剂。与FV3不同，输注后的FIX约50%弥散到血管外，半寿期为5小时，因而回收率为50%。输注剂量可按此公式：需FIX量=（期望FVIII：C-患者FVIII：C）乘公斤体重。此疗法同样有副作用，可能出现的并发症为血液传染病毒的传播，如肝炎、艾滋病毒的传播。

2 . 点播疗法：对于缺乏季节变化和出血病人疼痛评估模式的患者的血友病乙接受点播疗法【7】

3 .免疫调节疗法;主要在于调节FIX抑制剂，使体内FIX稳定在正常水平。此外，有药物如阿托伐他汀，除具有降血脂作用外，还具有降低冠心病患者 C．反应蛋白、vW F 和一氧化氮等的水平 ，增强血管调节能力，降低出血。【8】

4.药物治疗：可以采取组织 因子途径抑制物 (TFPI)，其是一种凝血依赖 的组织因子 ( FF )调控物质 【9，10】，它既依赖于 TF 启动凝血而诱导血管 内皮细胞 合成 ，又以 TF 、因子VIIa(F VIIa)以及 因子 X a(F X a)为对象进行灭活。对 血友病患者 TFPI 活性水平的研究将有助于剖析血友病 出血与因子Ⅷ(FⅧ)、 子Ⅸ(FIX )水平以外的相关 因素。已有学者报道【11，12，13】以试管或动物实验抑制血友病血浆中 TFPI活性可 以达 到促进凝 血或止血的目的，更说明该物质在血友病出血机制中的重要作用 。

4.2防御

预防出血：1.预防出血，防止外伤，避免使用锋利器具，避免因局部皮肤、黏膜 、关节受损后造 成出血不止【14】防治剧烈运动。

2.对于关节腔出血，及时采用冰敷可体温下降课抑 制血小板在 体内的破坏，减少出血。而腹 腔出血则应及早禁食，腹部冰敷，并按医嘱给输注Ⅷ凝血因子或冷沉淀物等，可减轻疼痛、呕吐、减少出血。腹腔出血应特别注意与急性阑尾炎相鉴别。【15】

3.颅内出血：颅内出血是血友病严重的并发症。患者一旦出现剧烈头痛、恶心、呕吐等症状时，应立即住院治疗，避免搬动病人，密切观察生命体征及瞳孔的变化，及时输氧，输注Ⅷ凝血因子及降脑压药和止血药物。

4.3医学知识教育指导

跟病人降解疾病相关知识，指导患者及家属学会必要的应对疾病的措施及急救方法，包括静脉注射，正确应用Ⅷ凝血因子及其他一些止血方法，病人自己也要多学习。保护好容易出血的部位，懂得紧急救治，定期到医院复查，在医生指导下用药，一旦出现异常，立即住院治疗。【16】

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